[發明專利]熒光探針在用于雜化藥物顆粒中的用途

在審

• 申請號: 201711250267.6
• 申請日: 2017-12-01
• 公開（公告）號: CN109865143A
• 公開（公告）日: 2019-06-11
• 發明（設計）人: 吳偉;盧懿;趙偉利;戚建平;董肖椿
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;G01N21/64
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬藥物或藥物制劑的生物評價技術領域，涉及利用熒光探針雜化藥物顆粒進行熒光標記的新用途。本發明利用氟硼二吡咯類或氮雜?氟硼二吡咯類近紅外熒光探針對藥物顆粒進行雜化標記并進行體內外過程實時監測。所述熒光探針具有“團聚導致淬滅”效應，將其雜化入藥物顆粒，可在藥物顆粒骨架中保持激發狀態，發射熒光，在熒光雜化藥物顆粒給藥后，熒光探針溶解并被釋放至周圍水性環境中，迅速自發聚集而導致熒光完全淬滅，未溶解的藥物顆粒中保留的熒光探針依然保持激發狀態而發射熒光，可在體內外觀察到的熒光信號代表藥物顆粒的信號，游離探針的信號被清除，可采用熒光成像設備對藥物顆粒的體內外過程進行跟蹤。本發明使藥物顆粒的體內外實時監測更為準確。

技術領域

本發明屬藥物或藥物制劑的生物評價技術領域，涉及熒光探針的一種新用途。具體地，涉及利用熒光探針雜化藥物顆粒進行熒光標記的新用途。

背景技術

現有技術公開了熒光成像技術以其靈敏度高、快捷簡便、重復性好、高通量等諸多優點，成為發展最快的成像技術之一。近年來，熒光成像在生物醫學領域已得到了廣泛的應用，其核心技術在于具有各種不同結構和發光特征的熒光探針的應用。熒光成像技術在藥物遞送研究領域也有廣泛的應用，主要用于觀測藥物體內釋放過程、體內轉運途徑以及細胞屏障跨越方式等等，所獲得的影像證據對于闡釋藥物遞送系統(尤其是納米藥物遞送系統)的作用機制具有重要的參考意義。

然而，當前在該領域所普遍使用的熒光探針具有多方面的缺陷，嚴重影響了對藥物遞送載體體內外過程的探測，其中，最主要缺陷在于目前普遍使用的熒光探針分子不具有環境響應性，以其標記藥物載體，載體和游離的探針分子均發射熒光信號，所觀察到的信號并不具有區分性，即不能分辨信號是來自于游離探針分子還是藥物載體，對于熒光信號的解讀可能出現誤判；另一方面，采用熒光探針對藥物遞送系統進行標記有多種方法，其中對于藥物含量較少的遞送載體如聚合物納米粒、脂質納米粒等，可采用化學法或物理包埋法進行熒光標記，但對于純粹以藥物組成的藥物顆粒(尤其是藥物結晶)來講，由于藥物分子間存在較大的晶格能，熒光標記十分困難，因此，藥物顆粒的熒光標記是本領域當前藥物遞送領域的難題之一。

有研究發現部分熒光探針具有聚集淬滅(aggregation-caused quenching，ACQ)效應，即當熒光分子呈分子分散狀態時發射熒光，但在不良環境中迅速發生聚集，從而使熒光淬滅。許多種類的熒光染料均具有一定程度的ACQ效應，其中氟硼二吡咯以及氮雜-氟硼二吡咯類熒光分子，具有非常典型的ACQ效應，這類探針處于分子分散狀態，可以發出強烈的近紅外熒光，遇水則通過分子間π-π堆積而熒光淬滅。對于該類探針的ACQ效應，最突出的特點是熒光淬滅十分迅速、完全。ACQ效應在生物發光領域一般認為是不利因素。

美國專利US20060280680A1提供了一種雜化納米結晶技術用于疾病的診斷與治療，將熒光探針或放射性同位素雜化到藥物納米結晶中，用于生物顯影。但是，由于采用的熒光探針沒有環境響應性，納米結晶溶解后釋放的探針仍然能夠發出熒光信號，無法與納米結晶信號區分。因此，該發明發現動物給藥后，探針信號與藥物的實際分布隨著時間推移而越來越大(J Control Rel.2013，172(1)，12–21)。

藥物顆粒是藥物在制劑中的分散方式，不僅是散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等固體制劑中藥物存在的主要形式，混懸劑、粉霧劑等制劑中藥物也是以顆粒形式分散的。這些制劑的給藥途徑也非常廣泛，基本囊括了口服、注射、滴眼、透皮、眼部及肺部吸入等常用的給藥途徑，基于現有技術的研究基礎，本申請的發明人擬提供熒光探針在用于雜化藥物顆粒中的用途，尤其是利用熒光探針雜化藥物顆粒進行熒光標記的新用途。通過本發明的技術可以實現對藥物顆粒的體內實時監測，對于提示藥物或藥物制劑的體內過程及作用機制具有潛在的應用價值。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的基礎，提供熒光探針的一種新用途，具體地涉及利用熒光探針雜化藥物顆粒的新用途，更具體地涉及利用氟硼二吡咯以及氮雜-氟硼二吡咯類近紅外熒光探針對藥物顆粒進行雜化標記并進行體內過程實時監測的新用途。