[發明專利]一種羥乙基淀粉注射液組合物及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201711237224.4
• 申請日: 2017-11-30
• 公開（公告）號: CN107802596A
• 公開（公告）日: 2018-03-16
• 發明（設計）人: 方同華;許照芹;項彥華;高麗
• 申請（專利權）人: 哈爾濱珍寶制藥有限公司;黑龍江珍寶島藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/718;A61K31/194;A61P7/08
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君,陳征

技術領域

本發明涉及一種注射液，具體涉及一種含有羥乙基淀粉和蘋果酸的羥乙基淀粉注射液組合物及其制備方法與應用。

背景技術

低血容量休克是指各種原因，如手術失血和創傷，引起的循環容量丟失而導致的有效循環血量與心排血量減少、組織灌注不足、細胞代謝紊亂和功能受損的病理生理過程。早期診斷、早期進行液體復蘇，低血容量性休克往往能得到較好的復蘇效果。對失血病人先給予膠體液或晶體液(即液體治療)可以少輸血或避免輸血。液體復蘇常用血漿、白蛋白、晶體液和人工膠體液。同血漿、白蛋白及晶體液相比，人工膠體作為血容量擴充藥具有費用低，作用時間長的優點，能有效地避免由于血液制品使用導致的傳染性疾病發生。

羥乙基淀粉配制為藥用注射液時，一般溶解于生理鹽水，但使用生理鹽水作為人工膠體的溶劑時存在高氯代謝性酸中毒的傾向，因為在人血漿中，鈉(正常值135～145mmol/l)或氯(正常值95～105mmol/l)的濃度明顯低于生理鹽水(0.9％)里的鈉、氯含量(154mmol/l)。一般認為在臨床中應該避免高氯代謝性酸中毒。

羥乙基淀粉也有與乳酸林格氏液一起使用的，乳酸鈉林格注射液作為調節體液、電解質及酸堿平衡藥，用于代謝性酸中毒或有代謝性酸中毒的脫水病例，乳酸鹽為D-乳酸鹽和L-乳酸鹽等量混合的消旋體，而D-乳酸鹽有潛在致凋亡效應。此外，短時間內大量輸注乳酸林格氏液會引起高乳血癥，且外源性輸入L-乳酸鹽在體內代謝是一個耗能過程，生成HCO₃^-中和H⁺成CO₂和水發揮緩沖作用時存在時間滯后性，這對肝臟切除和肝移植手術不利。

羥乙基淀粉也有與碳酸氫根離子電解質溶液一起使用的，碳酸氫根是主要的細胞外緩沖成分，其緩沖能力可以將血液pH值調節到正常略偏堿，因此碳酸氫鹽用于糾正酸中毒。但是由于碳酸氫根離子在高溫滅菌過程中容易分解，因此，藥物組合物在二氧化碳保護下進行高溫滅菌，成本較高，并且易通過二氧化碳引入其他雜質，不利使用的安全性。

為了避免生理鹽水、乳酸林格氏液使用過程的不良反應，產生了醋酸林格氏液與羥乙基淀粉混合使用的品種。但醋酸林格氏液仍存在部分缺陷：醋酸林格氏液靜脈輸注會干擾侵襲性曲菌病酶聯免疫試驗檢測結果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種包含羥乙基淀粉和含有蘋果酸根離子的羥乙基淀粉注射液組合物；所述羥乙基淀粉注射液組合物，以注射用水為溶劑，包括以下組分：

將含有蘋果酸根離子的電解質溶液替代生理鹽水、復方電解質溶液、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，與羥乙基淀粉混合使用，不但可避免高氯代謝性酸中毒、高乳酸癥等其它不良反應，并同時能起到非常良好的擴充血容量的作用。

本發明進一步提出的，所述的羥乙基淀粉注射液組合物，其特征在于，以注射用水為溶劑，包括以下組分：

本發明進一步提出的，所述羥乙基淀粉選自羥乙基淀粉450/0.7、羥乙基淀粉200/0.5或羥乙基淀粉130/0.4；

其中，羥乙基淀粉450/0.7的平均分子量為450000道爾頓，摩爾取代度為0.5；羥乙基淀粉200/0.5的平均分子量為200000道爾頓，摩爾取代度為0.5；羥乙基淀粉130/0.4的平均分子量為130000，摩爾取代度為0.4

優選采用羥乙基淀粉130/0.4(即HES 130/0.4)。HES 130/0.4具有可穩定4～8h的循環效應療效,優化血液流變學的效果。

提供所述蘋果酸根離子的蘋果酸選自D-蘋果酸、L-蘋果酸或DL-蘋果酸中的一種或多種。

L-蘋果酸可以用于治療肝病、貧血、免疫力低下、尿毒癥、高血壓、肝衰竭等多種疾病，它的鈉鹽是治療肝功能不全特別是高血壓癥的有效藥物。L-蘋果酸鉀是良好的鉀補充藥，它能保持人體水分平衡，治療水腫、高血壓和脂肪積聚癥等。其作用大大優于羥乙基淀粉與生理鹽水、復方電解質溶液、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液組成的混合溶液。代替碳酸氫根離子的電解質溶液，減少生產成本。

此外，蘋果酸根離子還具有緩沖作用，使其羥乙基淀粉注射液組合物的穩定性更好。

本發明進一步提出的，所述的羥乙基淀粉注射液組合物還包括0.2～0.3份的枸櫞酸根離子，優選為0.229～0.280份。

本發明進一步提出的，為適宜人體注射，所述羥乙基淀粉注射液組合物的pH值為5.0～7.0，優選為5.5～6.5，更優選為6.0。