[發(fā)明專利]靶向相變型多模態(tài)顯像納米造影劑及其制備方法

在審

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• 申請日: 2017-11-29
• 公開（公告）號: CN108114291A
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉建新;王志剛;李攀;冉海濤;鄭元義;郝蘭;曹陽
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/00;A61K49/10;A61K49/18;A61K31/4745;A61K9/50;A61P35/00
• 代理公司: 重慶強(qiáng)大凱創(chuàng)專利代理事務(wù)所(普通合伙) 50217
• 代理人: 成艷;劉嘉

本發(fā)明公開了靶向相變型多模態(tài)顯像納米造影劑，包括脂質(zhì)殼膜,脂質(zhì)殼膜上裝載有油酸氧化鐵納米顆粒和藥物HCPT,且脂質(zhì)殼膜上修飾有葉酸。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種在低強(qiáng)度聚焦超聲的作用下，發(fā)生液氣相變，增強(qiáng)顯影，并釋放藥物，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的多模態(tài)顯像及精準(zhǔn)治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及超聲影像領(lǐng)域，具體涉及一種靶向相變型多模態(tài)顯像納米造影劑及其制備方法。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)的單一影像檢查方式均具有各自的不足，應(yīng)用上均存在一定的局限性，而多種影像融合成像，使得各種影像檢查手段取長補(bǔ)短，優(yōu)勢互補(bǔ)，可提高診斷的準(zhǔn)確性。融合了兩種或多種成像模式的多功能造影劑是現(xiàn)代分子影像學(xué)的研究熱點(diǎn)。多模態(tài)造影劑除了顯像的功能，還能夠裝載藥物、基因等，在影像的引導(dǎo)和監(jiān)控下，實(shí)現(xiàn)可控的靶向治療。因此，多模態(tài)多功能造影劑能夠集顯像與治療于一體，為疾病的早起準(zhǔn)確診斷和精準(zhǔn)可控治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

超聲微泡造影劑為疾病的診斷提供了幫助，但普通的超聲微泡不能滿足分子影像學(xué)對分子探針的需求。微泡造影劑一般數(shù)微米大小，而腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙約100-780nm，微泡難以穿過血管內(nèi)皮達(dá)到組織間隙，限制了微泡作為超聲分子探針的應(yīng)用。有學(xué)者將氣體微泡體積縮小，制成納米級氣泡即納泡，但因其背向散射能力較弱，增強(qiáng)超聲顯影的能力有限。由于血管內(nèi)血流的沖擊，使得靶向微泡與血管內(nèi)皮靶向結(jié)合的能力降低。微泡在體內(nèi)的半衰期短(3-15分鐘)，也限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。為了克服微泡作為超聲分子探針的不足，發(fā)明人設(shè)計(jì)出多種包裹液態(tài)氟碳的納米微球。液態(tài)氟碳具備一些特殊性能，如高密度、高氣體溶解度、高擴(kuò)散系數(shù)、低表面張力低、低粘度、低毒性、疏水性、疏油、較好的攜氧能力、熱學(xué)惰性、X線不透過性等，為其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Lanza團(tuán)隊(duì)使用磷脂材料和液態(tài)氟碳PFOB采用高壓均質(zhì)的方法制備液態(tài)氟碳納米脂質(zhì)微球，大小均勻，粒徑小于200nm，易于穿過腫瘤毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙而達(dá)血管外，當(dāng)該納米脂質(zhì)微球聚集到靶器官后可以增強(qiáng)灰階超聲的顯影。然而液態(tài)氟碳PFOB依靠聚集效應(yīng)來增強(qiáng)超聲顯像的效果不甚理想，遠(yuǎn)不如超聲微泡的諧波成像。液態(tài)氟碳納米微球體積小，能夠穿過毛細(xì)血管內(nèi)皮間隙而達(dá)到組織，微球較微泡性質(zhì)穩(wěn)定，能夠在體內(nèi)循環(huán)較長時(shí)間。但是因?yàn)槲⑶蚝诵臑橐后w，對超聲的反射作用很弱，不能夠有效的增強(qiáng)超聲顯影。各種醫(yī)學(xué)影像技術(shù)如超聲、光聲、磁共振、CT等在組織穿透力、圖像分辨率、檢查敏感度、成像速度及檢查費(fèi)用等方面各具優(yōu)缺點(diǎn)。目前各種影像檢查技術(shù)都有各自的影像增強(qiáng)劑。盡管增強(qiáng)劑對疾病的診療提供了幫助，但仍不能突破單一影像檢查的局限性。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，尋求多模態(tài)多功能造影劑從而實(shí)現(xiàn)多種影像技術(shù)的優(yōu)勢互補(bǔ)，提高影像診療的精準(zhǔn)性，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究重點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種在低強(qiáng)度聚焦超聲的作用下，發(fā)生液氣相變，增強(qiáng)顯影，并釋放藥物，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的多模態(tài)顯像及精準(zhǔn)治療。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：靶向相變型多模態(tài)顯像納米造影劑，包括脂質(zhì)殼膜，脂質(zhì)殼膜上裝載有油酸氧化鐵納米顆粒和藥物HCPT,且脂質(zhì)殼膜上修飾有葉酸。

進(jìn)一步，脂質(zhì)殼膜內(nèi)部包裹有液態(tài)氟碳。

進(jìn)一步，其粒徑為321±67nm，粒徑多分散指數(shù)PDI為0.43。

進(jìn)一步，其ZETA電位為-50mV。

進(jìn)一步，其HCPT包封率為60.51％±2.33％，載藥量為8.33％±0.57％。