[發明專利]注射用左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711193931.8
• 申請日: 2017-11-24
• 公開（公告）號: CN107823148A
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 符永紅;史秋萍;符成龍;陳玉珠;楊杰
• 申請（專利權）人: 海南通用康力制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/26;A61K47/28;A61K47/18;A61K31/205;A61P13/12;A61P9/00;A61P21/00;A61P9/06;A61P3/06;A61P9/02
• 代理公司: 深圳市千納專利代理有限公司44218
• 代理人: 劉洋

技術領域

本發明涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術

左卡尼汀又稱左旋肉堿，是哺乳動物能量代謝中必需的體內天然物質，其主要功能是促進脂類代謝，對于各種組織缺血缺氧，左卡尼汀通過增加能量產生而提高組織器官的供能。左卡尼汀的其他功能包括中等長鏈脂肪酸的氧化作用，脂肪酸過氧化物酶的氧化作用，對結合的輔酶A和游離輔酶二者比率的緩沖作用及從酮類物質、丙酮酸、氨基酸(包括支鏈氨基酸)中產生能量，去除過高輔酶A的毒性，調節血中氨濃度。左卡尼汀適用于繼發性肉堿缺乏癥，主要用于慢性腎衰長期血透患者因肉堿缺乏產生的一系列并發癥狀，臨床表現如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥，以及低血壓和透析中肌痙攣等。

左卡尼汀的化學名稱為：(R)-3-羧基-2-羥基-N,N,N-三甲基-1-丙銨氫氧化物，內鹽，在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中幾乎不溶，在甲酸中易溶。目前，經過批準上市的是左卡尼汀注射液和凍干粉針劑，但這些制劑如果放置時間較長，顏色會發黃，經過測定發現是其右旋產物增加并容易降解所致，因此已上市制劑對其存儲、避光的要求都有非常嚴格，即使這樣，依然無法避免右旋產物產生。由于右旋產物基本沒有藥效，且極易降解，因此通過制劑技術抑制左卡尼汀向右旋產物的轉化，這顯得尤為重要。

CN101461782A公開了一種左卡尼汀注射用亞微乳制劑及制備方法，按重量份計，該制劑由如下組分制成：左卡尼汀0.5-1.0份、注射用油0.5-3.0份、乳化劑1.0-5.0份、穩定劑0.05-1份、等滲調節劑0-9份、pH值調節劑適量，其余為注射用水。

CN101637450A公開了一種左卡尼汀脂質體注射劑，由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、膽固醇、抗氧劑和藥學上可接受的載體組成，其中各組分的重量份數比為：左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，膽固醇0.4-7.5份、抗氧劑0.02-1份。

CN1864673A公開了一種注射用左卡尼汀及其制備方法，該注射劑的配方組成為左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/L鹽酸溶液適量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工藝方法為：1.稱取甘露醇置配料罐中，加注射用水攪拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，攪拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，攪拌吸附，脫炭，取樣，測pH值，用1mol/L的鹽酸溶液調pH值為6.0-6.5，加注射用水，測含量，確定裝量；3.用0.15μm微孔濾膜精濾，檢測溶液澄明度合格后分裝；4.冷凍干燥：-45℃--40℃預凍3-5小時，-10℃升華7-8小時，10℃升華6-7小時，最后50℃再干燥5小時；5.壓塞、扎蓋、包裝、全檢、入庫。

CN101011373A公開了一種含左卡尼汀的藥物組合物及其制備方法，其活性成分為左卡尼汀，通過溶解、混懸、乳化的手段將組合物配方中的活性物質與相應輔料混合制備成液體組合物，進一步制備成軟膠囊或乳劑，增強了進入人體后的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高。

通過檢索國內外的現有技術發現，目前上沒有文獻對如何避免左卡尼汀的右旋產物增加提出解決方案。

發明內容

有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于，克服現有技術中存在的不足，提供一種產品質量穩定可控并且操作工藝簡單的注射用左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法。

本發明的第一個方面是提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑，其由左卡尼汀藥物溶液凍干而成，該左卡尼汀藥物溶液的pH為6.0-6.5，并且每200mL該左卡尼汀藥物溶液含有：

優選地，每200mL該左卡尼汀藥物溶液含有：

其中，所述pH調節劑為藥學上可接受的pH調節劑即可，本發明不對此進行限定，例如，可以為鹽酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、馬來酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。

本發明的第二個方面是提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

①按照本發明第一個方面中的配方稱量好所需組分，在C級潔凈度條件下溶解并攪拌均勻；

其中，C級潔凈度標準參考《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》中的潔凈度級別標準，其中對懸浮粒子和微生物的要求主要有：

懸浮粒子最大允許數/立方米：靜態352000/2900，動態352000/29000

微生物最大允許數：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接觸(Φ55mm)25cfu/碟。