[發明專利]5-戊基-3-甲氧基-苯酚在制備氧化應激或炎癥反應誘發疾病防治產品中的應用

有效

• 申請號: 201711167223.7
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN107669665B
• 公開（公告）日: 2022-07-29
• 發明（設計）人: 沈濤;李妍茹;王小寧;任冬梅;婁紅祥
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K31/085
• 分類號: A61K31/085;A61P29/00;A61P39/06;A61P35/00;A61P25/28;A61P17/00;A61P11/00;A61K8/34;A61Q19/00
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王志坤

本發明公開了5?戊基?3?甲氧基?苯酚在制備氧化應激或炎癥反應誘發疾病防治產品中的應用。所述5?戊基?3?甲氧基?苯酚的化學式為：5?戊基?3?甲氧基?苯酚是一種Nrf2信號通路激動劑和NF?κB信號通路抑制劑。5?戊基?3?甲氧基?苯酚能夠上調Nrf2及其調控的II相脫毒酶NQO1和抗氧化酶GCLM蛋白水平，增加內源性抗氧化劑谷胱甘肽水平，抑制外源毒物誘導的活性氧的產生，對外源性毒物誘發的肺支氣管上皮細胞、腎小球膜系細胞、人神經細胞和人乳腺癌細胞氧化損傷具有保護作用。5?戊基?3?甲氧基?苯酚對能夠抑制NF?κB信號通路激活，下調炎癥基因表達，對LPS誘導的小鼠巨噬細胞RAW264.7炎癥反應具有抑制作用。

技術領域

本發明涉及屬于醫藥領域，涉及氧化酚類化合物的應用，具體涉及5-戊基-3-甲氧基- 苯酚在制備預防或治療氧化應激或炎癥反應誘發疾病藥物、保健品或化妝品中的應用。

背景技術

社會的快速發展，導致環境污染日益加劇。多種環境污染物，如碳硫氮氧化物(CO、SO₂、NO₂等)、重金屬(鉛、鉻、砷等)、建筑礦物塵形成的霧霾；工業和生活污水造成的水源污染和土壤污染,以及進而引起的糧食污染等，外源性污染物緩慢的侵襲人體組織器官，引起氧化應激。隨后，機體組織生成大量脂質過氧化產物和過量內源性活性氧，二者通過作用于胞膜、蛋白質和DNA導致細胞損傷。過量的內源性活性氧還將誘導炎癥核因子(Nuclearfactor，NF)-κB活化，引起下游炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β大量產生。增加釋放的炎癥因子正反饋調節內源性活性氧，進一步激活NF-κB，使氧化應激與炎癥反應形成螺旋上升式的惡性循環，從而誘發一系列嚴重疾病，如癌癥，神經退行性疾病，心血管疾病，糖尿病和慢性阻塞性肺病等。因此，增強機體的抗氧化、抗炎能力，對防治由氧化應激與慢性炎癥引發的相關性疾病具有重要意義。

核轉錄因子Nrf2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2)信號通路是調控人體氧化應激的關鍵通路，是化學預防劑(藥物)作用的靶點。Nrf2是調節細胞氧化還原平衡的重要轉錄因子，通過與抗氧化酶和II相解毒酶啟動子區域抗氧化反應原件(ARE)結合調控細胞氧化還原平衡，其目標基因包括編碼GST、UGT、NQO1的II相解毒酶，及GCLM、HO-1 等內源性抗氧化蛋白。NF-κB信號通路是調控人體炎癥反應的關鍵通路，是抑制炎癥反應的有效作用靶點。NF-κB是調節細胞炎癥反應的重要轉錄因子，通過與κB序列結合，調控炎癥相關基因的表達。這些炎癥基因包括炎癥因子(腫瘤壞死因子α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β))，趨化因子，粘附分子(例如E-選擇蛋白)和炎癥相關蛋白(環氧合酶-2(COX-2)，誘導型一氧化氮合酶(iNOS))。因此，激活Nrf2介導的防御機制和抑制NF-κB調控的炎癥反應，是對抗氧化應激和炎癥反應的有效策略。

應對污染物引起的氧化應激和炎癥損傷狀態，利用外源性Nrf2激動劑上調人體器官和組織Nrf2水平，能夠增強機體自身防御能力，抑制NF-κB信號通路活化，對于預防慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、呼吸道炎癥、糖尿病、神經退行性疾病和腫瘤疾病的發生具有重要意義。激活Nrf2信號通路，能夠上調II相解毒酶水平，清除污染物中致癌物或降低其毒性，抑制致癌物誘導的DNA損傷、基因突變，從而預防腫瘤的發生。上調Nrf2表達，能夠增加細胞內谷胱甘肽水平，增強抗氧化酶活性，抑制細胞脂質過氧化，清除細胞內活性氧，下調NF-κB活化及下游炎癥因子分泌，保護機體免受環境污染物的危害，降低慢性阻塞性肺疾病、慢性腎病、呼吸道炎癥、糖尿病、神經退行性疾病等疾病的發病率。

天然產物是藥物先導化合物的重要來源，對人類藥物發展史做出了重要貢獻。目前，許多臨床用藥為天然產物或來源于天然產物，例如青蒿素、紫杉醇、ET743等，從天然產物中尋找具有預防和治療作用的先導化合物，是藥物研發的重要途徑。其中，本發明的發明人首次發現滇南木姜子提取物具有Nrf2激動作用和NF-κB抑制作用，具有成為防治氧化應激誘發疾病藥物的潛力。滇南木姜子化學成分研究較少，且并未有文獻對滇南木姜子中的化學成分生物活性進行評價。

發明內容