[發明專利]一種含有氟吡汀或其藥用鹽的組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201711162203.0
• 申請日: 2017-11-21
• 公開（公告）號: CN109806233B
• 公開（公告）日: 2022-05-20
• 發明（設計）人: 王輝;吳越;孫倩;鄧麗君;徐佳佳
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/44;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61P25/04
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一種含有氟吡汀或其藥用鹽的組合物及其制備方法。本發明公開了一種穩定性強、可持續釋放、工藝簡單的氟吡汀緩釋制劑。采用速釋?緩釋相結合的設計，該緩釋制劑含有速釋部分、緩釋部分、崩解劑、硬脂酸鎂及微粉硅膠，其中速釋部分不需進行制粒，可將原料藥直接與緩釋顆粒進行壓片，制備緩釋部分時采用濕法制粒，加入特殊的緩釋骨架材料，直接與其他藥用輔料混合，避免了干法制粒中因包衣不均勻造成的藥物釋放問題，保證了藥物的持續釋放，同時簡化了工藝，降低了生產成本。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，涉及一種含有氟吡汀或其藥用鹽的組合物及其制備方法。

背景技術

馬來酸氟吡汀為一種中樞性非阿片類鎮痛藥,于20世紀80年代在德國合成,由AWD公司研制生產。該藥作用機制與阿片類及非甾體類不同,因而不會發生阿片類藥物和非甾體類藥物引起的不良反應。臨床上,馬來酸氟吡汀主要用來治療急慢性疼痛,如靜止和運動肌的肌緊張增高引起的疼痛、緊張性疼痛、腫瘤引起的疼痛、痛經和創傷后疼痛等。其作用機制是一種選擇性神經原鉀通道開放劑，具有止痛，肌肉松弛和神經保護三重功效。動物實驗顯示，馬來酸氟吡汀在小鼠、大鼠熱板法、牙髓電刺激法等多種疼痛模型實驗中，均具有鎮痛作用。馬來酸氟吡汀鎮痛強度(ED50)弱于美沙酮、丁丙諾啡和嗎啡，與噴他佐辛相當，強于哌替啶、可待因、非那西丁和對乙酰氨基酚。如在熱板法實驗中，馬來酸氟吡汀的作用強度( ED50為32mg/Kg，灌胃給藥) 大約是嗎啡的一半，是可待因的2倍，比非那西丁和撲熱息痛強10倍。在清醒犬牙髓電刺激實驗中，鎮痛強度(ED50為3.5mg/Kg，灌胃給藥)與噴他佐辛相當，其鎮痛作用于給藥后30min達峰值，作用至少持續75min。馬來酸氟吡汀的鎮痛作用是通過中樞所介導的。但是由于馬來酸氟吡汀的體內半衰期短，普通口服膠囊（100mg）需頻繁給藥（每天3-4次），血藥濃度波動較大，易產生明顯的副作用，患者順應性較差，為改善患者的用藥依從性，進行了馬來酸氟吡汀緩釋制劑的開發。

文獻CN2004800417.9公開了氟吡汀的組合物，其包括速釋和控釋形勢的一種或多種其他鎮痛藥，該文獻對于馬來酸氟吡汀緩釋制劑未進行進一步報道，文獻CN20111103208489報道了一種含有馬來酸氟吡汀的緩釋制劑，該制劑由速釋和緩釋兩部分組成，分別將速釋及緩釋部分制粒再壓片制備而得，文獻CN2013800122905公開了一種含有氟吡汀或者其生理相容性鹽之一作為活性成分的藥物制劑，該制劑以微片的形式控制活性成分的釋放，以此來實現藥物緩釋的目的，微片雖然能實現緩控釋藥物的目的，但是微片的技術難度大，壓片過程中粉末的流動性、天沖星、孔隙度、吸濕性及壓縮成型性等因素都嚴重影響微片是否可以成功壓制，微片由于片劑體積小，對于壓片機沖頭的設計要求更為精密和準確，同時在壓片過程中對沖頭的磨損也較為嚴重，不僅增加了生產成本，同時增加了工藝難度，最后微片在體內溶解結算常常會粘附在一起，造成總表面積減少，釋藥行為改變，嚴中影響藥物的生物利用度。文獻CN201410670930.8公開了一種馬來酸氟吡汀緩釋片，該制劑通過添加了緩釋骨架材料來實現藥物緩釋的目的，但是按照該發明方案并不能獲得其所宣揚的結果—獲得一種穩定性好、吸收率高的氟吡汀緩釋片。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明公開了一種穩定性強、可持續釋放、工藝簡單的氟吡汀緩釋制劑，本發明采用速釋-緩釋相結合的設計，其中速釋部分不需進行制粒，本發明人員在配方中加入了特定比例的微粉硅膠，有效改善了原料藥流動性差的問題，可將原料藥直接與緩釋顆粒進行壓片，制備成具有緩釋效果的氟吡汀緩釋制劑。在現有技術中常用干法制粒制備緩釋顆粒，其中在干法制粒過程中將緩釋包衣材料以包衣液的形式噴射到原料藥表面，由于噴射技術及設備的不同，極易造成包衣液噴射不均勻，原料藥表面的包衣膜厚度不均勻，所制備的緩釋顆粒易粘連，嚴重影響制劑的持續釋放，本發明在制備緩釋部分時采用濕法制粒，加入特殊的緩釋骨架材料，直接與其他藥用輔料混合，避免了干法制粒中因包衣不均勻造成的藥物釋放問題，保證了藥物的持續釋放，同時簡化了工藝，降低了生產成本，本發明的具體內容如下：

一種含有氟吡汀或其藥用鹽的組合物，該組合物含有氟吡汀速釋部分、氟吡汀緩釋部分、