[發明專利]二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在制備預防/治療慢阻肺藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711147328.6
• 申請日: 2017-11-17
• 公開（公告）號: CN109793731A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發明（設計）人: 張衛東;楊保華;游蓉麗;李昆;李明花
• 申請（專利權）人: 山西振東先導生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P11/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明涉及一種如式Ⅰ所示的二甲基胺4?O?乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在制備預防/治療慢阻肺藥物中的應用。本發明所述在制備預防或治療慢阻肺的藥物為式(Ⅰ)化合物或其與酸形成的在藥學上可接受的鹽作為活性成分，與常規藥用載體制成的藥物組合物。所述藥物組合物為片劑、分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑等。式Ⅰ化合物經動物藥效試驗，結果表明對LPS呼吸道滴注聯合吸煙所致小鼠慢阻肺(COPD)模型有較好的治療作用，本發明為治療慢阻肺提供了新的候選藥物，有較大的臨床應用價值。

技術領域

本發明涉及藥物制備與應用，具體涉及二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在制藥中的應用，尤其涉及二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A 及其鹽與在制備預防/治療慢阻肺藥物中的應用。

背景技術

慢阻肺(慢性阻塞性肺病chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。該疾病與有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關，致殘率和病死率很高，全球40歲以上發病率已高達9％～10％。COPD的確切病因不清楚，一般認為與慢性支氣管炎和阻塞性肺氣腫發生有關的因素都可能引起 COPD的發病。已經發現的危險因素大致分為外因(即環境因素)與內因(即個體易患因素)兩類。外因包括吸煙、粉塵和化學物質的吸入、空氣污染、呼吸道感染及其他因素。內因包括遺傳因素、氣道反應性增高、在懷孕期、新生兒期、嬰兒期或兒童期由各種原因導致肺發育或生長不良的個體。迄今為止，COPD的確切發病機制仍不清楚，但隨著對COPD發病機制認識的深入，發現COPD主要與肺部的炎性反應、蛋白酶系統失衡、氧化應激反應有關。

目前臨床上用于治療COPD的藥物有支氣管舒張藥，常用的短效β2腎上腺素受體激動劑為沙丁胺醇和特布他林，常用的長效β2腎上腺素受體激動劑有沙美特羅和福莫特羅，另外還有抗膽堿類藥物和茶堿類藥物。支氣管擴張藥可以改善COPD的癥狀，穩定肺功能，但對肺部的炎性癥狀無治療作用。針對COPD 病因的藥物有抗炎類，如糖皮質激素，目前臨床常用的有布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、氟尼縮松、糠酸莫米松和環索奈德等，聯合支氣管擴張藥，吸入治療COPD和支氣管哮喘，但效果不及治療哮喘理想。另外選擇性的磷酸二酯酶抑制劑西洛司特能有效減輕患者氣道炎癥，改善肺功能和提高生命質量，延緩COPD的惡化。其他還有抗氧化類藥物N乙酰半胱氨酸、辛伐他汀和蛋白酶抑制劑類藥物，對COPD都有一定的作用。COPD是不可逆的慢性進行性疾病，藥物治療是必須的，在COPD發展過程中可能存在激素抵抗現象，因此開發新的抗炎藥物成為研究的方向，具有抗炎作用的中草藥是尋找和開發這類藥物的良好途徑。

線葉旋覆花內酯A來源于具有抗炎作用的中藥線葉旋覆花，在多種炎癥模型上顯示出良好的預防和治療效果，本發明人前期已經申請了其在制備治療慢阻肺藥物中的應用(申請號：20120208157.4)、在制備治療心肌炎藥物中的應用 (申請號：20120208172.9)、在制備預防/治療慢性阻塞性肺藥物中的應用(申請號：201610960393.X)。二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A，是線葉旋覆花內酯A的衍生物，相比線葉旋覆花內酯A具有更高的生物利用度，本發明人前期申請了該化合物或其鹽的制備及其在制備治療慢阻肺藥物中的應用(申請號：201510549327.9，PCT/CN2016/097481)。

經進一步研究發現二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在小鼠 COPD模型上亦有較好的預防和治療作用，具有預防治療慢阻肺的功效，因而，可以研究開發其慢阻肺藥物的制備。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究設計二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在制備治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的用途。

本發明提供了二甲基胺4-O-乙酰基線葉旋覆花內酯A及其鹽在制備預防/治療慢阻肺藥物中的應用。