[發明專利]一種達菲關鍵中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201711144439.1
• 申請日: 2017-11-16
• 公開（公告）號: CN108218697B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 盧建勛;葉魯丁;王影
• 申請（專利權）人: 北京融英醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/757;C07D317/46;C07C269/06;C07C271/24;C07D327/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種新的合成抗流感藥物達菲關鍵中間體5-叔丁氧羰酰胺基-1,3-環己二烯甲酸乙酯的方法，其特征在于包括如下步驟：

（1）將原料莽草酸溶于無水乙醇中，室溫滴加二氯亞砜，加畢，加熱回流2-4小時，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，2，2-二甲氧基丙烷，對甲苯磺酸，減壓蒸餾反應，蒸出40-60%溶劑后，補加乙酸乙酯，2，2-二甲氧基丙烷，繼續減壓蒸餾反應，至原料消失，得3,4-位丙酮叉保護莽草酸酯；

（2）將按步驟（1）所得3,4-位丙酮叉保護的莽草酸酯溶于相應溶劑，加入氧化劑氧化，反應結束后，萃取，干燥濃縮后，溶于無水乙醇中，加入鹽酸羥胺、堿，室溫反應，得到肟；

（3）將按步驟（2）所得肟溶于相應溶劑中，經還原反應得到相應胺，反應結束后淬滅反應，乙酸乙酯萃取，干燥濃縮后，加無水乙醇溶解，再加入二碳酸二叔丁酯反應，得到氨基保護產物；

（4）將按步驟（3）所得氨基保護產物溶于相應溶劑中，加入酸，室溫反應3-6小時，重結晶精制得脫丙酮叉產物；

（5）將按步驟（4）所得脫丙酮叉產物溶于二氯甲烷，冰水浴加入堿、磺酰氯反應，反應結束后，用水淬滅，二氯甲烷萃取得環硫酯；

（6）將按步驟（5）所得環硫酯溶于干燥乙腈中，加入碘化鎂將環硫酯消除即可得到達菲關鍵中間體5-叔丁氧羰酰胺基-1,3-環己二烯甲酸乙酯。

2.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2）所述的氧化劑為Dess-Martin氧化劑、三氧化硫吡啶、PCC、Jone’s試劑、高氯酸鈉、N-甲基嗎啉氮氧化物、高錳酸鉀，所述堿為吡啶、吡啶衍生物、三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、乙醇鉀、乙醇鈉。

3.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3）所述的還原反應條件為加入硼氫化鈉/三氧化鉬、氰基硼氫化鈉/五氯化鉬、硼烷催化還原。

4.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（4）所述酸為乙酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、稀鹽酸，所述溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙醇。

5.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（5）所述堿為吡啶、吡啶衍生物、三乙胺、二異丙基乙胺。