[發明專利]合成富馬酸乙酯的方法及其作為中間體的用途

在審

• 申請號: 201711143342.9
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN107879938A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 凱利·克拉夫特;約翰·弗里曼;保羅·舎溫斯基;文尼·帕維亞;奧托·范特西爾;納夫尼特·考爾
• 申請（專利權）人: 曼坎德公司
• 主分類號: C07C201/12
• 分類號: C07C201/12;C07C205/43
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 周李軍

本申請是申請日為2013年3月15日，申請號為201380033409.7，發明名稱為“合成富馬酸乙酯的方法及其作為中間體的用途”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于遞送活性劑的組合物，特別是生物活性劑。公開的實施方案屬于化學合成領域，更具體地講，涉及制備富馬酸4-硝基苯酯乙酯的改進合成方法及其作為化學中間體的用途。

背景技術

在對患者的活性劑給藥中，藥物遞送是個持續存在的問題。遞送活性劑的常規方法通常嚴重受生物、化學和物理屏障限制。一般這些屏障由通過其發生遞送的環境、遞送的靶環境或靶本身所形成。

生物活性劑特別易受這些屏障影響。例如，在藥理劑和治療劑遞送到人時，身體形成屏障。物理屏障的實例是在達到靶前必須穿過的皮膚和各種器官膜。化學屏障包括但不限于pH變化、脂雙層和降解酶。

在口腔遞送系統的設計中，這些屏障特別重要。很多生物活性劑的口腔遞送是對于動物給藥選擇的途徑，如果不是對于生物、化學和物理屏障，例如在胃腸(GI)道中不同的pH、強效消化酶和活性劑不可滲透的胃腸膜。在一般不適用于口服的很多劑中有生物活性肽，例如降鈣素和胰島素；多糖，特別是粘多糖，包括但不限于肝素；類肝素；抗生素；和其它有機物質。在胃腸道中通過酸水解、酶等使這些劑快速無效或被破壞。

口服易受影響的藥理劑的早前方法依賴輔助劑輔助給藥(例如，間苯二酚和非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加腸壁的穿透性；和酶抑制劑輔助給藥(例如，胰蛋白酶抑制劑、氟磷酸二異丙酯(DFF)和特斯樂)以抑制酶降解。

脂質體已被描述為用于胰島素和肝素的藥物遞送系統。參見例如美國專利4,239,754；Patel等(1976), FEBS Letters, 62卷, 60頁；和Hashimoto等(1979), Endocrinology Japan, 26卷, 337頁。

然而，藥物遞送系統的寬范圍使用被排除，因為：(1)系統需要毒性量輔助劑或抑制劑；(2)適合的低分子量載運物(cargos) (即，活性劑)不可得到；(3)系統顯示不良的穩定性和不足的保存期限；(4)系統難以制備；(5)系統不能保護活性劑(載運物)；(6)系統不利地改變活性劑；或(7)系統不能允許或促進活性劑吸收。

更近來，已用混合氨基酸的人工聚合物(類蛋白質)微球遞送藥物。例如，美國專利4,925,673描述包含類蛋白質微球載體的藥物及其制備方法和用途。這些類蛋白質微球可用于遞送多種活性劑。

在本領域仍需要容易制備且可遞送寬范圍活性劑的簡單、廉價的遞送系統。已顯示有希望的一類遞送系統為二酮基哌嗪(DKP)。具體地講，3,6-雙取代-2,5-二酮基哌嗪已顯示有效將生物活性劑遞送到肺的全身循環

根據DKP和給藥途徑，DKP分子可能需要取代和/或修飾結合到二酮基哌嗪環的側鏈，以優化現有用于遞送途徑的賦形劑的分布。這樣的一種基團包括具有經取代的氨基烷基的二酮基哌嗪，或者稱為3,6-氨基烷基-2,5-二酮基哌嗪。取代側鏈氨基通常包括與親電子試劑反應。選擇適合的親電子試劑涉及很多因素，例如商業可得性，是否適合大規模生產，或是否難以分離用于隨后與氨基烷基-二酮基哌嗪反應。

富馬酰側鏈引入到例如3,6-氨基烷基-2,5-二酮基哌嗪上作為賦形劑已證明特別有利。然而，引入這種富馬酰部分需要相當多的合成工作。用于DKP官能化的一種選項利用以下事實：氨基烷基可用作親核試劑進一步修飾二酮基哌嗪賦形劑。富馬酸單乙酯酰氯(EFC)是已知并且可以購得的，然而，缺點是制藥規模地使用酰氯。一些缺點包括有限的反應性、純度、可能在商業可得性方面積壓等。因此，增加親電子位點的反應性可能有利。實現這一點的方式是通過富馬酸乙酯的對硝基苯酚酯、富馬酸4-硝基苯酯乙酯或其它活化富馬酸乙酯。