[發明專利]天麻素在預防或治療酒精性肝病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711139979.0
• 申請日: 2017-11-16
• 公開（公告）號: CN107929293A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 孔維佳;張勇;于濱;蔣建東;宋丹青
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K9/20;A61P1/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 王文君,陳征

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及天麻素在預防或治療酒精性肝病藥物中的應用。

背景技術

酒精性脂肪性肝病(ALD)主要指長期飲酒所致的慢性肝損傷病或凋亡，進而誘發酒精性肝炎、肝纖維化及肝硬化，過度酗酒還可誘導大面積的肝細胞壞死及肝功能衰竭。ALD已成為我國常見病和多發病之一。酒精性肝病的致病因素單一，但是，其發病機制較為復雜。通常認為，過度攝入的乙醇代謝導致乙醛含量增加，與機體蛋白及DNA形成加合物，影響蛋白質功能，DNA修復過程，同時，造成脂質過氧化，肝細胞線粒體損傷和氧化應激損傷，并誘發相關組織炎癥等，而這一系列由酒精引起的肝細胞代謝紊亂誘發肝細胞caspase3活性，從而啟動肝細胞凋亡，損傷肝組織及肝功能。研究和發明新型的預防及治療酒精性肝病的藥物對于預防和緩解酒精性肝病流行性壓力具有重要意義。

天麻素(4-羥甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷，GSTD)是我國傳統中草藥天麻(原名赤箭)的主要有效成分，已有2000多年的臨床應用歷史，主治療神經系統疾病，如頭痛、眩暈等。目前，尚無天麻素在預防及治療酒精性肝病的應用研究與報道。

發明內容

本發明涉及天麻素用于預防和治療酒精性肝病。本發明通過科學的實驗發現，天麻素能夠明顯的預防和治療由酒精(乙醇，EOH)引起的肝細胞凋亡及肝功能損傷。可開發為新的預防及治療酒精性肝病的新藥。

酒精性肝病主要指長期過度飲酒造成的肝臟急性或者慢性損傷，包括肝臟脂肪病變，肝臟肝細胞應激凋亡形成的肝功能損傷，肝臟炎癥等繼發性疾病。過度或者長期的酒精刺激，可以誘導肝細胞發生氧化應激，激活caspase3活性，caspase-3是細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，調控細胞凋亡的發生。通常，正常肝組織中，caspase3是以前體pro-caspase3形式存在，不具有活性；而經酒精刺激之后，會被激活，促使pro-caspase3發生自我剪切，形成有活性的cleaved-caspase3蛋白酶，進而啟動細胞凋亡過程。經天麻素處理的細胞，能夠顯著抑制酒精引起的HepG2肝細胞caspase3活性，進而抑制其凋亡的發生。在大鼠酒精性肝病模型中，經天麻素治療后，能夠明顯降低肝臟中cleaved-caspase3酶活性，保護肝臟功能。

本發明的第一個目的在于提供天麻素預防和/或治療酒精性肝病藥物中的應用。

所述酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化，主要是酒精性脂肪肝。酒精性脂肪肝是酒精性肝炎，酒精性肝纖維化和酒精性肝硬化發展過程中必須經過的階段，天麻素能夠顯著降低肝臟及血清中脂肪(TG)含量，改善肝臟脂肪肝形成(肝臟TG由0.43±0.05降到0.18±0.03μmol/mg)。

本發明的第二個目的在于提供一種用于預防和/或治療酒精性肝病的天麻素制劑，在天麻素中加入藥學上可接受的輔料制備得到的口服制劑或注射制劑。

本發明進一步提出的，所述口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑或口服液中的一種；優選為片劑。其天麻素作為片劑時，其溶出度、吸收效果更優于其他劑型。

本發明從崩解行為、顆粒可壓性和流動性的要求等因素考慮，對所用輔料進行優選。

本發明進一步提出的，按重量份計，所述片劑包括如下組分：天麻素2～10份、蔗糖120～200份、預膠化淀粉8～15份、硬酯酸鎂2～10份、糊精1～5份、抗壞血酸鈉4～6份。

優選地，按重量份計，所述片劑包括如下組分：天麻素3～8份、蔗糖140～180份、預膠化淀粉8～12份、硬酯酸鎂2～8份、糊精1～5份、抗壞血酸鈉4～6份。

其中，所述蔗糖為200～300目重結晶蔗糖與600～800目噴霧干燥蔗糖的混合物；優選的，所述重結晶蔗糖為75～85份。

本發明進一步提出的，按重量份計，所述片劑包括如下組分：天麻素2～10份、微晶纖維素10～50份、預膠化淀粉5～25份、交聯聚乙烯吡咯烷酮20～100份、硬酯酸鎂2～10份、糊精1～5份、抗壞血酸鈉0～6份；

優選地，按重量份計，所述片劑包括如下組分：天麻素3～8份、微晶纖維素20～40份、預膠化淀粉5～25份、交聯聚乙烯吡咯烷酮40～80份、硬酯酸鎂2～8份、糊精1～5份、抗壞血酸鈉0～5份；

本發明進一步提出的，所述天麻素為活性單體小分子藥物，優選為粒度800～1000目；