[發明專利]楊梅素在制備抗流感病毒藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711138811.8
• 申請日: 2017-11-16
• 公開（公告）號: CN107898778A
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 楊潔;劉叔文;劉淼淼
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P31/16
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所11430
• 代理人: 范盈

技術領域

本發明涉及楊梅素在抗甲型流感病毒藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

流感病一直是人們關注的焦點，尤其是甲型流感病毒所引起的疫情嚴重威脅著人類的健康。歷史上甲型流感病毒引起的流感大爆發已有數次，自1918-1919年爆發的“西班牙流感”席卷了世界各地，造成了上千萬人的死亡病例，隨后又爆發的“亞洲流感”、“香港流感”、“墨西哥流感”。由于甲型流感病毒的抗原易轉變和漂移，流感的防治形勢依然不容樂觀。目前，流感的防治策略主要是流感疫苗的接種和抗流感藥物的使用，雖然接種疫苗是抗甲型流感病毒最有效的途徑之一，但在應對新出現的流感病毒株時，疫苗的研究和使用總滯后0.5～1年。科研人員目前也致力于通用疫苗的研究，但尚處于臨床試驗階段，而且是否能應對新的流感病毒株仍有存疑。因此，抗甲型流感病毒藥物的研究是最有效的措施。

臨床上使用的抗流感藥物可分為三類，經典的兩類抗流感病毒藥物：神經氨酸酶(NA)抑制劑和M2離子通道抑制劑，由于藥物的耐藥性和副作用限制了它們的使用。第三類是廣譜的RNA聚合酶抑制劑，包括利巴韋林及法匹拉韋，目前未被廣泛使用。由此可見，因此，急需尋找新的藥物靶點，研究不同于現有藥物作用機制的新型抗流感藥物，對于流感的防治具有重要的意義。

甲型流感病毒屬正粘科單股負鏈RNA病毒，由八個全基因組構成，至少編碼13種以上蛋白，包括編碼蛋白和非編碼蛋白。由于甲型流感病毒的表面抗原易發生漂移和轉變，人們將抗流感病毒藥物的研究聚焦在可選位點多且不易突變的RNA聚合酶上。流感病毒的RNA聚合酶是由PA、PB1、PB2三個亞基構成，各自發揮著不同的功能。尤其PB2亞基上存在一個獨立折疊的“帽子”(cap)結構域，其作用是在病毒進入宿主細胞后，利用這個帽子結構搶奪宿主的mRNA，用于流感病毒本身的轉錄起始。因此，PB2cap結構可作為潛在的藥物靶點進行研究，從該靶點尋找新型抗流感病毒藥物，可從源頭上阻斷病毒的復制。

我國物產資源豐富，對傳統中藥的使用由來已久，從天然單體中尋找低毒有效的抗流感病毒小分子化合物能有效的解決抗流感藥物使用緊張的局勢，也可為抗流感病毒藥物的進一步研究奠定基礎。楊梅素，是一類廣泛存在于雙子葉的黃酮類化合物，具有多重生物活性，在護肝、抗氧化、免疫調節、腫瘤、抗菌以及抗病毒等方面已有一定的研究進展，但在抗流感病毒方面的應用尚未見報道。本發明首次發現楊梅素具有抗甲型流感病毒的活性，能特異性地破壞PB2cap和宿主細胞帽狀結構的相互結合，影響流感病毒的復制。不僅如此，楊梅素還具有一定抗炎作用，可以減少流感病毒感染導致的組織損傷，其有望成為一種新型的流感病毒先導化合物進行研發。

發明內容

本發明的目的在于從天然產物中發現一種新型的抗流感病毒抑制劑。所述的楊梅素，具有顯著的抗甲型流感病毒的活性，可以作為新的抗流感病毒藥物和先導化合物進行開發，具有廣泛的應用前景。

所述楊梅素可抑制甲型流感病毒H1N1和H3N2在宿主細胞中的復制。

所述楊梅素能夠靶向流感病毒的PB2cap蛋白，從而抑制其與宿主細胞帽狀結構的結合以及vRNP的活性，具有明顯的抗病毒活性，可用于制備成新型的抗流感病毒藥物。

所述楊梅素與流感病毒PB2cap蛋白結合的位點為357位的組氨酸(His357)，404位的苯丙氨酸(Phe404)，323位的苯丙氨酸(Phe323)，361位的谷氨酸(Glu361)，376位的賴氨酸(Lys376)，363位的苯丙氨酸(Phe363)，429位的天冬酰胺(Asn429)，可抑制vRNP活性與病毒復制，從而發揮抗病毒作用。

所述楊梅素可制成多種藥學上可接受的劑型，如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊、口服液、注射液等，用于流感的治療。

上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。

綜上所述，本發明與現有技術相比具有以下優點和效果：

1.楊梅素均能抑制甲型流感病毒H1N1和H3N2對細胞的感染，具有廣譜的抗病毒活性。

2.楊梅素對細胞的毒性較小，對MDCK細胞和A549細胞的CC₅₀分別是749.4±12.3、355.3±7.2μM。楊梅素對甲型流感病毒H1N1和H3N2的IC₅₀分為9.82±1.81，17.44±4.44μM，安全指數分別是76.3和43.4，可作為安全有效的抗流感病毒藥物進行開發。