[發(fā)明專利]一種艾曲泊帕的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711124231.3
• 申請日: 2017-11-14
• 公開（公告）號: CN108101845B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發(fā)明（設計）人: 季明華;邵棟;劉遠瑞;何成江;王琦;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 蘇州科倫藥物研究有限公司;四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號: C07D231/46
• 分類號: C07D231/46
• 代理公司: 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214
• 代理人: 鐘瑩潔

本發(fā)明公開了艾曲泊帕的制備方法。本發(fā)明的方法以廉價易得的胺或其鹽為原料，經重氮化、偶聯(lián)制得中間體IV，再經硝化、還原、偶聯(lián)和水解，制得艾曲泊帕。本發(fā)明保護的制備方法操作簡便，反應選擇性好，條件溫和，生產成本低，易于工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種艾曲泊帕的制備方法。

背景技術

艾曲泊帕(Eltrombopag)是由英國葛蘭素史克公司開發(fā)的口服血小板生成因子類藥物，是刺激巨核細胞增殖和分化的小分子、非肽類血小板生成素(TPO)受體激動劑。該藥于2008年11月獲得FDA批準在美國上市，用于治療經糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術后慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患者。2012年11月19日批準用于慢性丙肝患者的血小板減少癥治療。

艾曲泊帕化學名稱為：3'-{(2Z)-2[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2'-羥基-3-聯(lián)苯基甲酸，具有以下化學結構：

目前，文獻報道合成艾曲泊帕主要為：

英國葛蘭素史克公司于2011年9月申請的專利WO2013072921介紹了一種合成艾曲泊帕及其類似物的合成路線，具體合成路線如下所示：

該路線存在起始物料昂貴、Suzuki偶聯(lián)反應使用昂貴催化劑四(三苯基膦)二氯化鈀導致艾曲泊帕生產成本高昂、不易存放、沒有實際產業(yè)化價值的問題。

綜上，現(xiàn)有技術的艾曲泊帕及其中間體的制備方法，存在反應步驟多、環(huán)保壓力大、起始物料價格高、Suzuki偶聯(lián)使用催化劑昂貴、生產成本較高等弊端，因而開發(fā)更加簡潔方便、原料易得、成本價廉可控的艾曲泊帕合成工藝，具有非常重要的經濟、技術價值。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種艾曲泊帕的制備方法，該方法起始物料價格低廉、容易獲得，反應選擇性好、條件溫和，生產成本低，易于工業(yè)化生產。

本發(fā)明的上述目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

一種式IX所示的艾曲泊帕的制備方法，

該方法包括以下步驟：

式II和式III所示的化合物在路易斯酸催化下進行偶聯(lián)反應，制得式IV所示的化合物：

R₁為C₁-C₇烷基、取代或未取代的芐基。

本發(fā)明所述C₁-C₇烷基是指C₁-C₇烷烴分子中少掉一個氫原子而成的烴基，包括直鏈烷基和支鏈烷基。

在本發(fā)明未作特殊說明的情況下，本發(fā)明所述的多種均指兩種或兩種以上。

本發(fā)明中的R₁不為H，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當R1為H時，上述偶聯(lián)反應產率為零。

在本發(fā)明的方法中，所述取代的芐基是指被C₁-C₄烷氧基、硝基、氨基、鹵素、C₁-C₄烷基取代的芐基，優(yōu)選取代的芐基為4-甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基。

作為優(yōu)選，R₁為甲基或芐基；

R₂為H、甲基、或者取代或未取代的芐基；作為優(yōu)選，R₂為H、甲基或芐基；