[發明專利]一種艾曲泊帕的制備方法有效
| 申請號： | 201711124231.3 | 申請日： | 2017-11-14 |
| 公開（公告）號： | CN108101845B | 公開（公告）日： | 2020-05-15 |
| 發明（設計）人： | 季明華;邵棟;劉遠瑞;何成江;王琦;王利春;王晶翼 | 申請（專利權）人： | 蘇州科倫藥物研究有限公司;四川科倫藥物研究院有限公司 |
| 主分類號： | C07D231/46 | 分類號： | C07D231/46 |
| 代理公司： | 成都九鼎天元知識產權代理有限公司 51214 | 代理人： | 鐘瑩潔 |
| 地址： | 215126 江蘇省蘇州市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 艾曲泊帕 制備 方法 | ||
1.一種式IX所示的艾曲泊帕的制備方法，
其特征在于，所述方法包括以下步驟：
式II和式III所示的化合物在路易斯酸催化下進行偶聯反應，制得式IV所示的化合物
所述的式IV化合物經過a、硝化反應；b、還原反應或水解-還原反應；c、重氮化反應；d、偶聯反應；e、水解反應，得到艾曲泊帕IX，其中，
a至e具體包括以下步驟：
a、式IV的化合物進行硝化反應制得式V的化合物；
b、式V的化合物進行還原反應或水解-還原反應，制得式VI的化合物；
c～d、在酸性條件下，將式VI的化合物與重氮化試劑進行重氮化反應，然后調節反應體系至堿性，再與式VII的化合物進行偶聯反應，反應完成后調pH至酸性，得到式VIII的化合物；
e、將式VIII的化合物在堿性條件下水解，調pH至酸性，制得式IX的艾曲泊帕
其中，X－為Cl－、BF4－、Br－、NO3－、CH3COO－或HSO4－；
R1為C1-C7烷基、取代或未取代的芐基；
R2為H、甲基、取代或未取代的芐基；
Y選自F、Cl、Br或I；
所述取代的芐基是指被C1-C4烷氧基、硝基、氨基、鹵素、C1-C4烷基取代的芐基。
2.根據權利要求1所述艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述偶聯反應是在惰性氣體保護下進行反應；反應溶劑為甲醇、水、乙醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環中的一種或多種。
3.根據權利要求1或2所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述的路易斯酸選自TiCl3、FeCl3、AlCl3、ZnCl2和BF3-乙醚中的一種或多種，或其一種或多種配制而成的溶液。
4.根據權利要求3所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述的路易斯酸為TiCl3的鹽酸水溶液。
5.根據權利要求1所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述的式II是由以下步驟制得：式I化合物或其鹽在酸性條件下與重氮化試劑進行重氮化反應，得到式II所示的重氮鹽，其中R1為C1-C7烷基、取代或未取代的芐基，X－為Cl－、BF4－、Br－、NO3－、CH3COO－或HSO4－；
6.根據權利要求5所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述的制備方法選擇式I的鹽酸鹽或游離胺進行重氮化反應。
7.根據權利要求1所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述的R1為甲基或芐基；R2為H、甲基或芐基；Y為Cl或Br。
8.根據權利要求6或7所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述還原反應的催化劑為10％Pd/C，還原劑為氫氣。
9.根據權利要求1所述的艾曲泊帕的制備方法，其特征在于，所述取代的芐基為4-甲氧基芐基或2,4-二甲氧基芐基。
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