[發明專利]治療腸易激綜合征的尼氟酸結腸靶向制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201711110770.1
• 申請日: 2017-11-13
• 公開（公告）號: CN107823178B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 黃仁杰;肖健;鄢雪梨
• 申請（專利權）人: 福建衛生職業技術學院
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/107;A61K31/455;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/22;A61K47/32;A61P1/00;A61P1/04;A61P7/04;A61P35/00
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

本發明公開一種治療腸易激綜合征的尼氟酸結腸靶向制劑及其制備方法，該尼氟酸的結腸靶向制劑采用兩步法，先將尼氟酸包載于高分子材料中形成納米膠束，再進一步將該納米膠束包裹于微丸中而得。該制劑經口服后藥物集中于結腸部位釋放，提高藥物與結腸病灶部位的黏附率，進而顯著提高結腸部位的藥物濃度。降低藥物對胃腸道的副作用同時，充分發揮藥物的治療作用。

技術領域

本發明屬藥物制劑領域，涉及一種尼氟酸結腸靶向制劑及其制備方法。更確切地講，本發明涉及一種可靶向至結腸部位釋放尼氟酸并在結腸炎癥部位滯留較長時間的微丸及其制備方法。

背景技術

腸易激綜合征(IBS) 是一種常見的、以慢性腹痛或腹部不適伴排便習慣改變為特征的功能性腸道疾病，主要功能異常部位在結腸。普遍認為慢性內臟痛覺敏化是IBS患者腹痛和腸道動力異常主要原因，可能涉及外周結腸及傳入神經敏化和脊髓及以上中樞敏化兩種機制（Aguas M., et al．，2011；唐洪梅等，2009）。在歐美國家的患病率高達15%，全球患病率呈上升趨勢。目前IBS臨床治療以藥物為主，但多數藥物僅是緩解癥狀，不能徹底治愈，因此亟待研發新型有效的治療藥物。

慢性疼痛是一種復雜的生理心理活動，由大腦不同部位共同處理，產生包括感覺識辨，情感動機和認知評價三個方面的功能。慢性持續性痛會影響海馬的功能，從而產生焦慮癥、抑郁癥等多種腦功能障礙疾病。研究表明，疼痛不僅是感覺，還是記憶，而海馬是記憶的關鍵部位。長時程增強作為學習記憶突觸可塑性的研究模型之一，亦被認為是與疼痛記憶密切相關的神經突觸可塑性的生物學基礎。有報道稱NMDA受體阻斷劑AP-7等對IBS內臟痛覺敏化有抑制作用，然而這類非亞型特異性受體阻斷劑在發揮鎮痛作用時，多伴有運動障礙等較嚴重的全身毒副作用。因此，國內外高度關注能直接抑制外周或中樞敏化的亞型特異性受體阻斷劑的治療價值，從中尋找安全有效的治療藥物為重要的研發方向。

尼氟酸（Niflumic acid）是一種非甾體抗炎鎮痛藥，臨床上多用于風濕性疼痛等軀體痛的治療。新近研究發現，尼氟酸是超極化激活環核苷酸門控陽離子通道2亞型（HCN2）的特異性阻斷劑，能選擇性作用于HCN2 S4電壓敏感區域的外區，從而改變起搏通道的門控作用（Cheng L, et al．，2009）；有報道稱HCN2通道在軀體炎性疼痛與神經病理性疼痛中發揮重要作用（Papp I., et al., 2012；Emery EC, et al., 2012），然而尼氟酸對IBS內臟痛是否有治療作用有待證實。前期研究發現，HCN2蛋白在IBS大鼠內臟痛覺相關中樞上的表達顯著增強(劉翠英,2009)；并且在IBS幼鼠腹腔注射尼氟酸，能劑量依賴性抑制其內臟痛覺敏化行為，提高其內臟痛閾(盧大力,2010)；進一步研究又發現尼氟酸還可顯著抑制IBS大鼠海馬突觸長時程增強 (祝福存等,2012)。這些研究結果一致表明HCN2可能參與IBS慢性內臟痛覺敏化的形成，提示尼氟酸可能具有治療IBS內臟痛的新作用。

口服結腸靶向給藥系統是通過不同劑技術使藥物經口服后，在胃、十二指腸、空腸、回腸前端不釋放，將藥物運送至回盲部后釋放而發揮局部或全身治療作用的一種新型定位給藥系統。該系統能使藥物免受胃腸液的作用，并準確地將藥物輸送至結腸部位并緩慢釋放，不僅可以使藥物在病變部位直接釋放，增加局部藥物濃度，提高便秘、腸易激綜合征、潰瘍性結腸炎、出血性結腸炎、Crohn`s病、結腸癌等局部大腸疾病的治療效果，而且還可以通過藥物在結腸的緩慢釋放，發揮其長效作用。

眾所周知，尼氟酸與其他非甾體抗炎藥一樣有較嚴重的胃腸道毒副作用。較之腸溶性藥物主要在小腸吸收，結腸靶向給藥則是將一藥物與某種具有導向作用的載體交聯，使該藥物定向在結腸釋放，從而持續提高結腸中該藥物的濃度，充分發揮其藥效作用(Vadlamudi H.C.,et al.,2012)。因此，將尼氟酸制成結腸靶向制劑，不僅可避免藥物在胃腸道被分解破壞，增加其生物利用度；而且可減輕藥物本身對胃腸道的毒副作用，同時提高結腸局部藥物濃度，抑制結腸部位的外周敏化，進而發揮其治療作用。