[發(fā)明專利]一種(R)-3-氨基丁醇的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711106601.0
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN107805205B
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 婁斌輝;陳曉陽;陳志榮;呂文慶;濮克淼;李陽;李康華;鄭思敏;何宗席
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江新和成股份有限公司
• 主分類號: C07C215/08
• 分類號: C07C215/08;C07C213/02;C07C213/10;C07C213/08
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開了一種(R)?3?氨基丁醇的制備方法，包括以下步驟：(1)(R)?1?甲基芐胺與丁酮醇發(fā)生氨化還原反應(yīng)，得到(R,R)?3?(1’?甲基芐胺)?丁醇和(R,S)?3?(1’?甲基芐胺)?丁醇的混合物；(2)采用酸性手性拆分試劑對該混合物進(jìn)行拆分，得到(R,R)?3?(1’?甲基芐胺)?丁醇；(3)(R,R)?3?(1’?甲基芐胺)?丁醇進(jìn)行脫芐基還原反應(yīng)，得到所述的(R)?3?氨基丁醇。該制備方法將丁酮醇先與手性試劑(R)?1?甲基芐胺反應(yīng)，可以得到一對差向異構(gòu)體，然后通過加入手性試劑進(jìn)行進(jìn)一步拆分，在進(jìn)行后續(xù)還原，得到的產(chǎn)品(R)?3?氨基丁醇具有較高的純度和ee值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及手性藥物制備，尤其涉及一種手性藥物中間體(R)-3-氨基丁醇的制備方法。

背景技術(shù)

(R)-3-氨基丁醇是很多手性藥物的關(guān)鍵中間體。如文獻(xiàn)(J.Org.Chem.,1977,42:1650)中報道了它是抗腫瘤藥物4-甲基環(huán)磷酰胺的關(guān)鍵中間體；文獻(xiàn)(Tetrahedron Lett.,1988,29:231)中報道了它可衍生為β-內(nèi)酰胺，所以它是合成青霉烯類抗生素的重要中間體；文獻(xiàn)(Drug of the future 2012,37:697)中報道了它還是構(gòu)建抗艾滋病藥物Dolutegravir(2013年美國上市，商品名Tivicay)的手性六元環(huán)的關(guān)鍵中間體。

該化合物的制備方法按起始原料的不同可以分為以下幾種：

1、以巴豆酸酯為起始原料

1.1、文獻(xiàn)(J.Org.Chem,1977,42(9),1650-1652)中報道了以巴豆酸乙酯為起始原料的合成方法：

該方法雖然比較簡單，步驟較少，但是第一步的立體選擇性不高，使拆分后收率只有33％。所用還原劑LiAlH₄對安全生產(chǎn)構(gòu)成重大隱患。不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

1.2、專利US2003073723對上述路線進(jìn)行了改進(jìn)，將手性苯乙胺換成位阻更大的衍生物，巴豆酸乙酯換成位阻更大的巴豆酸叔丁酯。具體如下：

該方法反應(yīng)條件苛刻(-78℃)，最后一步氫化鋁鋰還原的產(chǎn)物較難提純，不利于大生產(chǎn)。

1.3、文獻(xiàn)(Advanced Synthesis and Catalysis,2010,352(1),92-96)對上述反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，將巴豆酸乙酯換成了更易還原的巴豆酸甲酯。同時研究出了新型的酯基氫化還原催化劑來代替氫化鋁鋰。但該催化劑價格昂貴，成本價高。反應(yīng)路線如下：

1.4、文獻(xiàn)(J.Org.Chem,1996,61(7),2293-2304)報道了采用手性醇類化合物與巴豆酸反應(yīng)生成手性的巴豆酸酯，手性的巴豆酸酯再與二苯甲胺誘導(dǎo)反應(yīng)生成多手性中心的中間體，然后用氫化鋁鋰還原酯基得到相應(yīng)的手性醇，最后用Pd(OH)₂/C催化氫化還原除去二苯甲基得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反應(yīng)路線如下：

2、以乙酰乙酸酯為起始原料

2.1、文獻(xiàn)(Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(11),2213-2224)報道了以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過烘焙酵母微生物還原得到手性的羥基酸酯，再經(jīng)過氫化鋁鋰還原得到手性二醇，之后用叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)非手性的羥基，手性的羥基與鄰苯二甲酰胺發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，再經(jīng)肼解和脫保護(hù)得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反應(yīng)路線如下：

該合成方法路線較長，使用比較昂貴的Mitsunobu試劑和價格既貴又具危險性的氫化鋁鋰等眾多不利因素使其難以實現(xiàn)工業(yè)化。