[發明專利]高效液相色譜法測定磷酸特地唑胺對映異構體含量的方法

有效

• 申請號: 201711105559.0
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN107621514B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: 隨裕敏;王繼英;陳睿宇
• 申請（專利權）人: 成都美域高制藥有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明公開了一種高效液相色譜法測定磷酸特地唑胺對映異構體含量的方法，步驟如下：(1)供試品溶液配制：精密稱取磷酸特地唑胺，以流動相稀釋，搖勻，作為供試品溶液；(2)對照溶液配制：精密量取供試品溶液，以流動相稀釋，搖勻，作為對照溶液；(3)測定含量：分別量取對照溶液和供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按自身對照法計算磷酸特地唑胺對映異構體含量；其中，所述流動相為甲醇?乙腈?乙酸?乙酸銨。本發明通過選擇色譜條件，能簡單、快速、準確地分離、檢測出磷酸特地唑胺及其對映異構體雜質，保證了磷酸特地唑胺及其制劑的質量可控。對合成工藝的開發起到指導了作用，有助于特地唑胺原料藥的質量標準制訂。

技術領域

本發明涉及一種高效液相色譜法測定磷酸特地唑胺對映異構體含量的方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

磷酸特地唑胺是由Cubist制藥公司研發的一種新型噁唑烷酮類抗菌素，化學名為{(5R)-(3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基)}甲基磷酸酯。2014年由FDA批準上市，臨床上用于治療急性細菌性皮膚和皮膚結構感染。磷酸特地唑胺是一種前藥，在體內可被磷酸酶迅速轉化為具有生物活性的特地唑胺，從而抑制蛋白質的合成。其作用機制不同于其他抗菌素，不會與其他抗菌素發生交叉耐藥現象。臨床上主要用于治療，金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染。

磷酸特地唑胺的化學結構式如下所示：

磷酸特地唑胺是手性化學藥物，起藥效作用的為R型，其S型對映異構體作為雜質在藥學研究中嚴格控制。

磷酸特地唑胺對映異構體的化學結構式如下：

由于藥物中的對映異構體含量在藥物質量中有著嚴格的限度規定，尤其是對原料藥來說，此項目的規定更為嚴格。所以，對磷酸特地唑胺對映異構體的定量檢測不僅對合成工藝的開發起到指導作用，對原料藥的質量標準制訂更是必不可少的。

CN107219312A公布了一種用手性色譜柱分析測定磷酸特地唑胺及其光學異構體雜質含量的液相色譜方法，此方法首先采用堿性磷酸酶溶液對磷酸特地唑胺進行酶水解，使得磷酸特地唑胺及其異構體雜質TDPEN被水解為相應的醇產物(INA或INAEN)，然后，經處理(萃取、干燥)后，再進行液相色譜分析。但這種方法操作過于復雜。

因此，亟需建立一種易操作的關于磷酸特地唑胺對映異構體的檢驗方法，以便更好地促進該藥物的研發，確保產品質量。

發明內容

為了為更好地指導和促進對磷酸特地唑胺原料藥的研究開發以及質量標準的制定，本發明的目的在于：提供一種檢測磷酸特地唑胺的對映異構體的分析方法，有效用于磷酸特地唑胺合成工藝的研究開發和質量分析。

本發明提供了一種高效液相色譜法測定磷酸特地唑胺對映異構體含量的方法，步驟如下：

(1)供試品溶液配制：精密稱取磷酸特地唑胺，以流動相稀釋，搖勻，作為供試品溶液；

(2)對照溶液配制：精密量取供試品溶液，以流動相稀釋，搖勻，作為對照溶液；

(3)測定含量：分別量取對照溶液和供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按自身對照法計算磷酸特地唑胺對映異構體含量；

其中，步驟(1)和(2)中，所述流動相為甲醇-乙腈-乙酸-乙酸銨。

其中，步驟(3)測定含量前，還包括系統適用性實驗，具體為：取磷酸特地唑胺和其對映異構體，以流動相稀釋，作為系統適用性溶液；量取系統適用性溶液，注入液相色譜儀，測定磷酸特地唑胺峰與對映異構體峰的分離度；其中，所述流動相為甲醇-乙腈-乙酸-乙酸銨。