[發明專利]一種地加瑞克的純化方法

有效

• 申請號: 201711076937.7
• 申請日: 2017-11-06
• 公開（公告）號: CN109748954B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 王華;陳京順;余定定;張愛明;夏春光;張喜全
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23;C07K1/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種地加瑞克的純化方法，具體涉及一種堿性酸式鹽溶液或弱堿溶液加入到含三氟乙酸的地加瑞克的醇類和水的混合溶劑中攪拌反應，過濾、打漿、洗滌及干燥，以去除地加瑞克中三氟乙酸的方法，該方法環保價廉、操作簡便、耗時短且工藝穩定，適于工業上大規模應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種地加瑞克的純化方法，具體而言涉及一種堿性酸式鹽或弱堿去除地加瑞克中三氟乙酸的方法。

背景技術

三氟乙酸(Trifluoroacetic acid，TFA)是多肽固相合成中Fmoc(9-芴甲氧羰基)保護策略中常用的裂解試劑，也是多肽純化過程中流動相中常用的離子對試劑。三氟乙酸的酸性較強，一般與多肽結合成鹽存在。但如果是用于臨床前和臨床研究中的多肽，殘留的三氟乙酸或氟化物對人體是有毒的，必須通過脫鹽或轉化成醋酸鹽去除。

地加瑞克(Degarelix)是由Ferring Pharmaceuticals公司開發(Trade Name:Firmagon)的一種含有7個非天然氨基酸的線性十肽，用于治療晚期前列腺癌。地加瑞克的合成工藝主要為固相合成方法，固相合成的樹脂肽通過三氟乙酸裂解得到粗肽。目前文獻報道固相合成多肽純化多采用反相色譜，離子交換色譜等色譜方法，CN102428097A、CN102329373A以及CN103992378均采用Fomc策略合成地加瑞克，經三氟乙酸裂解后得到的多肽粗品溶于水后，進行了兩次C₁₈柱純化和一次C₁₈柱脫鹽以除去三氟乙酸。由于裂解過程中三氟乙酸用量大，粗肽中三氟乙酸含量較高，其水溶液酸性較強，反相C₁₈柱純化過程中，對填料損害大，降低填料壽命和柱效，影響純化工藝的穩定性。同時，柱層析純化需要用到大量含乙腈等有毒試劑作為流動相，處理耗時長，需要三次柱層析才能去除肽類雜質，不適于企業大規模生產，更會造成原料和試劑的浪費，若采用向含三氟乙酸的地加瑞克的水溶液中加堿沉淀地加瑞克，易導致體系形成果凍狀物，無法過濾，這使其無法在工業上大規模應用，因此，如何獲得一種操作簡便、成本低廉、綠色環保的除去三氟乙酸的方法成為亟待解決的問題。

發明內容

本發明提供了一種地加瑞克的純化方法，包括：

(1)含有三氟乙酸的地加瑞克在堿性酸式鹽或弱堿的存在下，在醇類溶劑和水的混合溶劑中進行反應；

(2)分離固體。

在一些實施方案中，所述含有三氟乙酸的地加瑞克中三氟乙酸的質量分數為0.5％～60％，優選為5％～50％，更優選為10％～30％，進一步優選為15％～25％，最優選為18％～20％；在本申請的一些具體實施方案中，所述含有三氟乙酸的地加瑞克中三氟乙酸的質量分數為19.9％。

在一些實施方案中，所述步驟(1)的堿性酸式鹽為堿金屬類堿性酸式鹽，可選自堿金屬類碳酸鹽、堿金屬類碳酸氫鹽、堿金屬類磷酸鹽或堿金屬類磷酸氫鹽的一種或一種以上，優選為堿金屬類碳酸鹽或碳酸氫鹽的一種或兩種，更優選為堿金屬類碳酸氫鹽。所述堿金屬選自鋰、鈉或鉀，優選為鈉或鉀，更優選為鈉。

在一些實施方案中，所述步驟(1)的堿性酸式鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉或磷酸氫二鈉的一種或一種以上，優選為碳酸鈉或碳酸氫鈉的一種或兩種，更優地為碳酸氫鈉。

在一些實施方案中，所述步驟(1)的弱堿選自三乙胺或氨的一種或兩種。

在一些實施方案中，所述步驟(1)的醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或一種以上，優選為甲醇或乙醇的一種或兩種，更優地為甲醇。

在一些實施方案中，所述步驟(1)的醇類溶劑和水體積比為2.5～30:1，優選為3～25:1，更優選為4～15:1，最優選為5～10:1。