[發(fā)明專利]一種枸櫞酸托法替布的精制方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711072192.7
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN108358929A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 謝福佳;張勇;孟繁柯;崇慶雷;李明鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種枸櫞酸托法替布3?{（3R,4R）?4?甲基?3?[甲基?（7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基）?氨基]?哌啶?1?基}?3?氧代?丙腈，2?羥基丙烷?1,2,3?三羧酸鹽（1:1）的有效去除雜質(zhì)及溶劑殘留的精制方法，該精制方法，成本低，操作簡便，所得產(chǎn)品晶型與原研A晶型一致。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽（1:1）[下文中簡稱為枸櫞酸托法替布]的精制方法。

背景技術(shù)

枸櫞酸托法替布（商品名：Xeljanz）由美國輝瑞公司研發(fā)，于2012年11月06日被FDA獲準(zhǔn)在美國上市。

原研專利CN101233138A公布了其制備方法，由化合物式（Ⅱ）N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺與氰基乙酸乙酯縮合，反應(yīng)完成后加入枸櫞酸成鹽一鍋化制備化合物式（Ⅰ），所得成品存在較多雜質(zhì)，成品丙酮溶劑殘留不易通過干燥去除，外購原研片經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)數(shù)目較多，單雜大于0.1%有3個，總雜0.66%；

我們對化合物式（Ⅰ）精制方法進(jìn)行篩選，使用純化水重結(jié)晶，所得產(chǎn)品純度大于99.90%，收率高于90.0%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供枸櫞酸托法替布成品化合物式（Ⅰ）的有效去除雜質(zhì)及溶劑殘留的精制方法。

為了達(dá)到如上目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：

一種枸櫞酸托法替布化合物式（Ⅰ）的有效去除雜質(zhì)及溶劑殘留的精制方法,包括如下過程

將化合物式（Ⅰ）加入反應(yīng)瓶中，加入純化水，攪拌升溫溶清，降溫結(jié)晶，過濾干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物式（Ⅰ）

采用如上技術(shù)方案的本發(fā)明，相對于現(xiàn)有的技術(shù)有如下有益效果：

化合物式（Ⅰ）的精制方法可有效去除雜質(zhì)和溶劑殘留，所得產(chǎn)品純度高于99.90%，且操作簡便，成本低，所得目標(biāo)產(chǎn)物晶型與原研一致，適合放大生產(chǎn)。

附圖說明：圖1是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽（1:1）原研片液相譜圖；

圖2是實施例2化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽（1:1）液相譜圖；

圖3是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽（1:1）質(zhì)譜圖；

圖4是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽（1:1）氫譜圖；

以下通過實施例形式再對本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題范圍內(nèi)僅限于以下實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)前提下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的相應(yīng)替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明內(nèi)。

實施例1