[發(fā)明專利]β-d2烷基酸類化合物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711071219.0
• 申請日: 2017-11-03
• 公開（公告）號: CN108101771A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 盧江平;張恩選;喬文華
• 申請（專利權(quán)）人: 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司
• 主分類號: C07C51/353
• 分類號: C07C51/353;C07C53/124;C07C53/126
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;謝湘寧

1.一種β-d2烷基酸類化合物的制備方法，其特征在于，所述β-d2烷基酸類化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)：

所述制備方法包括以下步驟：

將化合物A和LiAlD4還原反應(yīng)，得到化合物B；

對所述化合物B進行-OD基保護反應(yīng)，得到中間體C；

對所述中間體C進行溴代反應(yīng)，得到化合物D；以及

在堿性條件下將所述化合物D與乙酸進行取代反應(yīng)，得到所述β-d2烷基酸類化合物；

其中，所述化合物A具有式II所示結(jié)構(gòu)，所述化合物B具有式III所示結(jié)構(gòu)，所述中間體C具有式IV所示結(jié)構(gòu)，所述化合物D具有式V所示結(jié)構(gòu)：

所述R基團為氫、C1至C5的直鏈或支鏈烷基、C6至C12的芳基或取代芳基、或鹵素；所述PG為保護基團。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)過程包括以下步驟：

將所述化合物A、LiAlD4及第一有機溶劑混合并反應(yīng)，得到第一產(chǎn)物體系；

向所述第一產(chǎn)物體系中加入氯化氫溶液，得到處理液；以及

優(yōu)選地，將所述處理液進行提純，得到所述化合物B；

優(yōu)選地，將所述化合物A、LiAlD4及第一有機溶劑混合并反應(yīng)的步驟包括：

向所述第一有機溶劑中加入LiAlD4，得到二元混合物；

將所述二元混合物的溫度控制在-78～-10℃，然后向其中加入所述化合物A，得到三元混合物；以及

將所述三元混合物的溫度控制在20～30℃，進行反應(yīng)，得到所述第一產(chǎn)物體系。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物A和LiAlD4之間的摩爾比為1～2:1；優(yōu)選地，所述第一有機溶劑為丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯及二甲苯中的一種或多種；所述氯化氫溶液中的溶劑為水、1,4-二氧六環(huán)及N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述-OD基保護反應(yīng)的步驟包括：

將所述化合物B、保護試劑及第二有機溶劑混合，得到第一預(yù)混物；

向所述第一預(yù)混物中加入吡啶或三乙胺，進行所述-OD基保護反應(yīng)，得到第二產(chǎn)物體系；以及

優(yōu)選地，對所述第二產(chǎn)物體系進行提純，得到所述中間體C；

優(yōu)選地，所述保護試劑為甲磺酰氯和/或?qū)妆交酋Ｂ龋?/p>

優(yōu)選地，所述第二有機溶劑為丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)及乙腈中的一種或多種；

優(yōu)選地，所述化合物B與所述保護試劑的摩爾比為0.5～1:2，所述化合物B與吡啶的摩爾比為0.5～1.5:3。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，向所述第一預(yù)混物中加入吡啶的步驟中，控制所述第一預(yù)混物的溫度為-78～-10℃；將吡啶加入完畢之后，控制所述第一預(yù)混物和所述吡啶形成的混合體系的溫度為20～30℃，以進行所述-OD基保護反應(yīng)。