[發明專利]一種通過借氫反應合成喹啉衍生物的方法

有效

• 申請號: 201711065837.4
• 申請日: 2017-11-02
• 公開（公告）號: CN107892669B
• 公開（公告）日: 2019-11-01
• 發明（設計）人: 任磊
• 申請（專利權）人: 山東四環藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/20
• 分類號: C07D215/20;C07D215/38;C07F9/60
• 代理公司: 濟南知來知識產權代理事務所(普通合伙) 37276
• 代理人: 曹麗

本發明公開一種通過借氫反應合成喹啉衍生物的方法，具體包括以下步驟：在反應管中加入式1結構的鄰氨基芳基醇類底物，式2結構的α?亞甲基醇類底物，以及釕催化劑/配體/酸的有效催化體系，在氮氣環境中進行加熱攪拌，通過一系列的借氫反應的到反應產物，反應產物經分離純化，得到喹啉衍生物。該方法操作簡便，底物范圍廣，尤其是無溶劑的條件、催化劑可循環使用以及反應副產物只有水生成，綠色環保，原子經濟性高，使其成為一個非常實用的合成喹啉衍生物的方法，具有潛在的實用價值。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種通過借氫反應合成喹啉衍生物的方法。

背景技術

喹啉又稱苯并吡啶，一些天然的和合成的產品中含有喹啉環結構往往賦予了其具有有趣的藥理性質或物理性質。因此，人們在喹啉的合成中投入了大量的研究，很多合成喹啉的方法也都相繼報道出來。另外，人們也直接從天然產物中提取出了很多具有藥物活性的化合物，如：從未成熟的嬰粟果中提取的嬰粟堿(如式a)是異喹啉環類化合物，具有止痛的作用，可用作止痛藥；從喜樹中提取到的喜樹堿(如式b)，其含有喹啉環，具有抗癌的作用。

近年來，通過借氫方法完成氮的烷基化成為了一種非常重要的直接合成多取代胺的方法，此類方法的優勢在于反應過程的副產物只有水，而且選用大量的可持續的醇來替代對環境有污染的烷基鹵作為烷基化試劑，提高了反應的原子經濟性。最初從80年代Grigg和Watanabe開始報道，近期Williams，Fujita，Kempe和Beller等課題組通過選擇合適的催化體系應用于各種合成，對此均做出了貢獻；而以釕為催化劑通過借氫反應，催化鄰氨基芳基醇類底物和α-亞甲基醇類底物，構建合成含雜原子取代的喹啉衍生物的方法，還尚未有文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通過借氫反應合成喹啉衍生物的方法，該方法操作簡便，不需要溶劑，催化劑可循環使用以及反應副產物只有水生成，原子經濟性高。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

一種通過借氫反應合成喹啉衍生物的方法，包括如下步驟：

在反應管中加入式1結構的鄰氨基芳基醇類底物，式2結構的α-亞甲基醇類底物，以及釕催化劑/配體/酸的有效催化體系，在氮氣環境中進行加熱攪拌，通過一系列的借氫反應得到反應產物，反應產物經分離純化，得到喹啉衍生物；

上述合成反應如下式所示:

進一步，所述的式1中R¹包括氫基、氯基或亞甲基二氧取代基；式1中R²包括甲基、苯基或2-氟苯基；式2結構中的R³包括氫基；式2結構中的X包括O、N或者P；式2結構中的R⁴包括苯基、萘基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、對腈基苯基或者乙氧基。

進一步，所述的釕催化劑為Ru₃(CO)₁₂；所述的酸為磷鎢酸；所述的配體為dppp，配體結構式如式5所述：

進一步，所述的加入鄰氨基芳基醇類底物、α-亞甲基醇類底物、釕催化劑、配體、酸的摩爾比為：1:1.1-1.5:0.01:0.03:0.0512。

進一步，所述的進行加熱的溫度為110-115℃。

進一步，所述的攪拌時間為12-15h。

進一步，所述的分離純化步驟為反應液用乙腈萃取3次，合并有機相，過濾，濾液通過旋轉蒸發除去乙腈得到粗產物，經柱層析提純得到喹啉衍生物。

進一步，所述的柱層析是指正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫液的柱層析，正己烷/乙酸乙酯的體積比為12:1。