[發明專利]一種吲哚美辛共晶及其納米化方法和應用

在審

• 申請號: 201711061319.5
• 申請日: 2017-10-27
• 公開（公告）號: CN107721900A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 蔣曙光;劉楚怡;徐曉暢
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D209/28
• 分類號: C07D209/28;C07D213/82;C07D275/06;A61K31/405;A61K47/22;A61P29/00
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技術領域

本發明涉及藥物共晶技術領域，特別涉及吲哚美辛共晶及其納米化方法和應用。

背景技術

吲哚美辛(Indomethacin，IND)，化學名稱2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-醋酸，分子式為C19H16C1N04，分子量為357.79，pKa4.5，為類白色或微黃色結晶性粉末，幾乎無臭，無味。在水中幾乎不溶，屬于BSCII類藥物。

吲哚美辛與阿司匹林、布洛芬同屬全球使用廣泛的非甾體抗炎藥，是最強的環氧酶抑制劑之一，臨床上主要用于急性風濕性及類風濕性關節炎的治療。由于其制劑的低生物利用度和易引發的胃腸道損害、肝損害等不良反應，致使其在臨床上的使用產生安全風險。據報道，吲哚美辛的低溶解度不僅降低其生物利用度，還與其胃部刺激有關。同時，吲哚美辛存在光敏感問題。因此，改善吲哚美辛的理化性質具有重要意義和必要性。

藥物共晶是指藥物(Active Pharmaceutical Ingredient，API)與其他生理可接受的酸、堿、非離子化合物(共晶形成物/Cocrystal Coformers，CCF)以氫鍵等非共價鍵形式結合在同一晶格中形成的固體形態。固體藥物具有多晶型和無定型兩種固體形態，一般多晶型穩定，熔點高、溶解度低，而無定型呈亞穩態，熔點低、溶解度高。在制備穩定的晶型藥物時，通過將API制備成鹽改善API活性是常見思路，但實際上并非所有藥物適合成鹽，如非離子型藥物，也并非所有適合成鹽的離子型藥物都能找到符合藥用和生產要求的配合物。共晶相比鹽具有更廣泛的適用空間，對于API的選擇可以是離子型也可以是非離子型，CCF的選擇則范圍更廣，藥用輔料、其他藥物分子、食品添加劑等其他安全可靠的物質均可以用于制備共晶。通過與不同理化性質的共晶形成物的非共價結合，在保留藥物本身藥理活性的基礎上，為調控藥物的溶解度、穩定性、機械性能等理化性質提供了多種可能性，因而頗具研究和應用潛力。

發明內容

本發明的目的旨在提供可改善吲哚美辛溶解性及穩定性的吲哚美辛共晶及其納米化方法。本發明還涉及利用吲哚美辛共晶改善藥物理化性質和進一步制備制劑產品的應用。

為實現上述發明目的，本發明提供的吲哚美辛共晶，是以吲哚美辛為藥物活性成分，以煙酰胺或糖精為共晶形成物，通過分子間氫鍵形成的吲哚美辛-煙酰胺共晶、吲哚美辛-糖精共晶。

進一步說，所述的吲哚美辛-煙酰胺共晶，DSC圖譜的最大吸熱熔融峰溫度為127.1℃，具體見圖1；在粉末X射線衍射下，在衍射角度2θ為5.2°、7.8°、8.8°、10.4°、13.0°、13.4°、15.5°、18.8°、19.6°、20.5°、20.8°、24.1°、26.1°、27.1°、27.4°處具有特征峰，測試誤差±0.2°，具體見圖2，本發明產品的PXRD圖譜與文獻圖3一致，表明為同一種晶型的吲哚美辛-煙酰胺共晶晶體。

進一步說，所述的吲哚美辛-糖精共晶，DSC圖譜的最大吸熱熔融峰溫度為183℃，具體見圖4；在粉末X射線衍射下，在衍射角度2θ為5.4°、9.5°、10.8°、14.3°、16.6°、17.1°、23.4°、25.4°處具有特征峰，測試誤差±0.2°，具體見圖5，本發明產品的PXRD圖譜與文獻圖6一致，表明為同一種晶型的吲哚美辛-糖精共晶晶體。

本發明所述的吲哚美辛共晶，采用以下方法中的一種制備而成：

a)溶劑揮發法：將吲哚美辛和共晶形成物加入有機溶劑中，30～40℃水浴加熱攪拌形成澄清溶液，避光靜置于通風櫥內緩慢揮發至溶劑完全揮干，真空干燥過夜，得到吲哚美辛共晶。

b)漿法：將吲哚美辛和共晶形成物加入有機溶劑形成過飽和溶液，室溫避光攪拌1～5天，抽濾，真空干燥過夜，得到吲哚美辛共晶。

作為優選方案，所述的制備方法中，真空干燥溫度20～50℃；選用的有機溶劑為吲哚美辛的良溶劑，選自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸甲酯中的一種；吲哚美辛和共晶形成物的摩爾比為(0.1～10)∶1。

作為優選方案，當采用溶劑揮發法時，吲哚美辛在有機溶劑中的摩爾濃度為0.01～0.1mol/L。

作為優選方案，當采用漿法時，吲哚美辛在有機溶劑中的摩爾濃度為0.4～4mol/L。

本發明還提供一種吲哚美辛共晶的應用，將所述吲哚美辛共晶經球磨法得到吲哚美辛納米共晶混懸液，制得的混懸液平均粒徑為50nm～500nm，具有良好的粒徑分布和穩定性。

本發明所述的濕法球磨法具體步驟包括：