[發明專利]扎魯司特在抗結核分枝桿菌感染中的應用

在審

• 申請號: 201711058283.5
• 申請日: 2017-11-01
• 公開（公告）號: CN107714694A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 楊海濤;鄭金姣;劉祥;李俊;張曉玲;王澤方;陳成;蔡巖
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P31/06
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司11409
• 代理人: 章社杲,盧軍峰

技術領域

本發明涉及藥學的技術領域，具體說是扎魯司特在抗結核分枝桿菌感染中的應用。

背景技術

結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是引起結核(TB)的致病性細菌，主要通過呼吸道傳播，能夠引起咳嗽、胸痛、咯血，呼吸困難等癥狀。健康人感染結核菌并不一定發病，只有在機體免疫力下降時才發病。世界衛生組織(WHO)統計表明，全世界每年發生結核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結核病，是造成死亡人數最多的單一傳染病。1993年WHO宣布“全球結核病緊急狀態”，認為結核病已成為全世界重要的公共衛生問題。

結核菌屬分枝桿菌，于1882年由德國微生物學家Robert Koch發現。在顯微鏡下，結核菌為細長稍彎曲或直的桿菌。結核分枝桿菌是專性需氧菌，生長很緩慢，在固體培養基上，結核菌增代時間為18-20h，培養時間需8天以上至8周，在大部分培養基上菌落呈粗糙型。Mtb具有蠟質細胞壁，對干燥環境以及強酸強堿都具有極強的抵抗力，也不會被多種化學消毒劑滲透。結核菌實際上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，為結核分枝桿菌復合群，其中人型、牛型和非洲型為致病菌。

結核病是一個全球性的健康問題，每年都能引起100多萬人的死亡，近年來，在結核病的控制方面，由于抗生素的濫用及其聯合用藥，導致多種耐藥菌株的出現，尤其是Mtb和HIV的協同感染已被證實是致死性的。近年來，來自TB高發國家的移民、HIV攜帶者和社會邊緣人群(如藥物成癮者和囚犯)中TB的發病率也呈上升趨勢，這些現狀都使我們控制結核分枝桿菌的面臨嚴峻的挑戰。所以，我們迫切的需要尋找結核分枝桿菌中的新型靶點，進而針對這些靶點開發新型的抗結核分枝的藥物。結核分枝桿菌編碼的蛋白酶具有100多種，這些蛋白酶的結核分枝桿菌的生長周期中發揮著重要的作用，然而，對于蛋白酶的研究卻很少。在蛋白的翻譯過程中，氨肽酶是選擇性的除去新合成蛋白質和肽的N-末端的蛋白酶，是維持許多病原體微生物生長必不可少的蛋白酶。亮氨酸氨基肽酶(LAP)作為細胞溶質低聚金屬氨基肽酶，是肽家族M17的典型成員，亮氨酸氨基肽酶對于分枝桿菌的體內存活和致病性都是不可缺少的。因此，亮氨酸氨肽酶也成為一個關鍵的抗結核分枝桿菌的藥物靶標，所以針對亮氨酸氨肽酶進行抑制劑篩選對結核分枝桿菌感染的相關的藥物研發具有很大的意義。

扎魯司特，英文名是Zafirlukast，是一種白三烯受體拮抗劑，主要用于哮喘的治療及其預防。但迄今為止，扎魯司特在抗結核分枝桿菌感染中的應用未見報道。

發明內容

針對相關技術中的問題，本發明提供扎魯司特在抗結核分枝桿菌感染中的應用。

本發明還提供了針對結核分枝桿菌中亮氨酸氨肽酶的抑制劑。

本發明所涉及扎魯司特CAS號為107753-78-6，購買于Selleck.cn公司。在分子水平上，通過設立陰性對照，發現扎魯司特對結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶有很好的抑制活性，因此該化合物有望作為抑制結核分枝桿菌感染的潛在藥物。

本發明提供一種用于預防或治療結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶(MtLAP)感染的藥物，其活性成分為扎魯司特，該藥物包含上述含有扎魯司特以及一種或多種藥學上可接受的載體。所述載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑、增效劑。該藥物可制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸浮劑或乳劑的形式使用。其給藥途徑可為口服、經皮、靜脈或肌肉注射。

本發明具有的優點和積極效果是：

本發明的針對結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶(MtLAP)的抑制劑，這種抑制劑為扎魯司特。扎魯司特對結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶活性具有顯著的抑制效果。

附圖說明

圖1是扎魯司特對結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶的抑制作用示意圖

圖2是扎魯司特對結核分枝桿菌中的亮氨酸氨肽酶的IC₅₀的測定示意圖

具體實施方式：

為了更好地說明本發明，在下面將詳述本發明的具體實施方式。

1.結核分枝桿菌中亮氨酸氨肽酶(MtLAP)的表達與純化

根據文獻(The Activity of a Hexameric M17Metallo-Aminopeptidase IsAssociated With Survival ofMycobacterium tuberculosis[J].Frontiors in Microbiology,2017,27(3):00504.)