[發明專利]用于治療2型糖尿病患者的利西拉來和二甲雙胍

在審

• 申請號: 201711058028.0
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN107693782A
• 公開（公告）日: 2018-02-16
• 發明（設計）人: P.魯斯;L.斯爾維斯特里;P.米奧塞克;J-L.平奎爾;A.辛塞林-莫里
• 申請（專利權）人: 賽諾菲-安萬特德國有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61P3/10;A61K31/155
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 郭杰

本申請是中國申請號為201280034737.4、發明名稱為“用于治療2型糖 尿病患者的利西拉來和二甲雙胍”且申請日為2012年5月11日的專利申請 (PCT申請號為PCT/EP2012/058747)的分案申請。

描述

本發明的主題是用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組 合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來 (Lixisenatide))或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍(metformin)或/和其藥學 可接受鹽。另一個方面是用于降低2型糖尿病患者中的胰高血糖素水平的藥 物組合，所述組合包含(a)desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010， 利西拉來)或/和其藥學可接受鹽，和(b)二甲雙胍(metformin)或/和其藥學可接 受鹽。

在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴格相關。血液葡萄 糖水平升高(如餐后出現的葡萄糖水平升高)被胰島素分泌的相應增加所快速 抵消。在空腹條件下，血漿胰島素水平下降到基礎水平，足以確保對胰島素 敏感性器官和組織的連續葡萄糖供應以及在夜間保持低水平的肝葡萄糖生 成。

與1型糖尿病形成對比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多 病例中，特別是在進行性病例中，認為用胰島素治療是最合適的療法(若需 要的話，與口服施用抗糖尿病藥物組合)。

沒有初始癥狀而歷時數年的血液葡萄糖水平升高是一種重大的健康風 險。在美國進行的大規模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚顯示，慢性 的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并發癥的一項主要原因。糖尿病并發癥 的例子是微血管和大血管損傷，其可能表現為視網膜病變、腎病或神經病， 并且導致眼盲、腎衰竭和肢體損失(loss of extremities)，而且伴隨升高的心血 管疾病風險。因此可以得出結論，改進的糖尿病療法必須主要以盡可能保持 血液葡萄糖接近生理學范圍為目標。

對于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(BMI)≥30的患者，存在 著一種特定的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致例如 與體重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特別有必要在降 低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。

二甲雙胍是一種在治療不響應飲食調節的非胰島素依賴性糖尿病(2型 糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降 低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通?？诜┯谩Ｈ欢ㄟ^二 甲雙胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中， 可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。

化合物desPro³⁶毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來)是一 種毒蜥外泌-4(Exendin-4)衍生物。AVE0010在WO 01/04156中作為 SEQ ID NO:93公開：

SEQ ID NO:1:AVE0010(44AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P- S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO:2:毒蜥外泌肽-4(39AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P- S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

毒蜥外泌肽(Exendins)是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外 泌肽類似物AVE0010以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短為特征。AVE0010 包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6個C端賴氨酸殘基。

在本發明的上下文中，AVE0010包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員 已知AVE0010的藥學可接受鹽。本發明中采用的一種優選的AVE0010藥學可 接受鹽是乙酸鹽。