[發明專利]一種沙利度胺類似物

在審

• 申請號: 201711044126.9
• 申請日: 2017-10-31
• 公開（公告）號: CN107722006A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 王濤;王彬彬;王慶林;孫益林;游本加;曹娜
• 申請（專利權）人: 無錫福祈制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P19/02
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙)11400
• 代理人: 高之波,儲振

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種沙利度胺類似物。

背景技術

沙利度胺(以往被稱為“反應停”)是一種合成的谷氨酸衍生物，20世紀50年代初開發此藥物主要是用于治療癲癇，但由于缺乏有效性，隨后被作為一種睡眠輔助用藥，同時在懷孕期間廣泛用于孕婦止吐。20世紀60年代初，因出現大量的沙利度胺導致的嬰兒畸形報道(如：短肢畸形、長骨缺損、耳廓缺失、唇裂、心臟和胃腸道畸形等)，從而被很多國家禁止使用，并撤出醫藥市場。然而，20世紀70年代起，隨著沙利度胺對麻風、風濕病和多種類型惡性腫瘤的研究進展陸續出現，

1990年，巴西研究者注意到在麻風病反應期TNF-α水平升高，而通過沙利度胺治療的患者TNF-α水平下降。沙利度胺可能通過這一機制對結節性紅斑起效。

Nature雜志報導沙利度胺聯接和激活Cereblon(CRBN)蛋白是其導致新生兒海豹肢畸形的重要機制，也是其發揮臨床作用的靶點。對沙利度胺進行的進一步研究發現，沙利度胺作用機制包括免疫抑制、免疫調節作用等。

1998年美國FDA批準沙利度胺用于治療麻風結節性紅斑，2006年5月批準用于治療多發性骨髓瘤。目前，沙利度胺的臨床應用還包括白塞氏癥、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)、強直性脊柱炎(AS)以及皮肌炎(DM)等疾病，對沙利度胺進行結構改造以期發現更好的免疫抑制劑已成為了一個新藥研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于公開一種沙利度胺類似物，用以對關節炎等疾病實現更好的治療效果。

為實現上述目的，本發明提供了一種有下式(Ⅰ)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽；

其中，式(Ⅰ)中：

A選自單鍵-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)₂-、-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)₂NH-；

B選自C和N；

R選自H、CN、OH、NH₂、Me、Et、CF₃、CH₂CF₃、NHCH₃、N(CH₃)₂或者鹵素；

R₁選自OH、鹵素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆雜烷基、被取代的C₃-C₆元環烷基、被取代的C₃-C₆元雜環烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆雜烷基、未取代的C₃-C₆元環烷基或者未取代的C₃-C₆元雜環烷基；

R₂及R₃同時或者分別選自H、OH、鹵素、被取代的C₁-C₆烷基、被取代的C₁-C₆雜烷基、被取代的C₃-C₆元環烷基、被取代的C₃-C₆元雜環烷基、未取代的C₁-C₆烷基、未取代的C₁-C₆雜烷基、未取代的C₃-C₆元環烷基或者未取代的C₃-C₆元雜環烷基。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本發明所述揭示的沙利度胺類似物，能夠有效且選擇性地抑制JAK3并且阻斷細胞因子信號和細胞因子誘導的基因表達，經試驗證明，實現了對關節炎等疾病取得了更為良好的治療效果。

具體實施方式

下面結合各實施方式對本發明進行詳細說明，但應當說明的是，這些實施方式并非對本發明的限制，本領域普通技術人員根據這些實施方式所作的功能、方法、或者結構上的等效變換或替代，均屬于本發明的保護范圍之內。