[發(fā)明專利]2,3-環(huán)氧-2-丙砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌及其制備方法和含其的藥物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711040998.8
• 申請日: 2017-10-30
• 公開（公告）號: CN107793380B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 金成浩;劉香萍;王玥;孟令旗;李金錢;王浩;王加茹;張翼;劉暢;吳艾秦;徐宛婷;劉洋;李明博;卓然;李捷瑤;韓爍;張彤
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)
• 主分類號: C07D303/48
• 分類號: C07D303/48;C07D301/14;A61K31/336;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 哈爾濱市邦杰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 23212
• 代理人: 孫淑榮

2,3?環(huán)氧?2?丙砜?5,8?二甲氧基?1,4?萘醌及其制備方法和含其的藥物；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。其結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明方法：一、將5,8?二甲氧基?1,4萘醌溶解于甲醇中，加入1?丙硫醇，室溫下反應(yīng)，再加入重鉻酸鈉和濃硫酸，繼續(xù)反應(yīng)，然后用二氯甲烷和飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干燥；二、然后溶解于氯仿中，繼續(xù)加入3?氯過氧苯甲酸，室溫下反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入5％NaHCO₃溶液中和反應(yīng)中過剩的間氯過氧苯甲酸后終止反應(yīng)，用二氯甲烷和飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干燥。本發(fā)明的化合物和藥物組合物在制備治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域；具體涉及一種2,3-環(huán)氧-2-丙砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌化合物，其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)的新藥開發(fā)途徑是以天然產(chǎn)物中有效成分作為先導(dǎo)化合物開發(fā)并研究新藥的。紫草是藥用歷史悠久、藥理作用廣泛的傳統(tǒng)中藥，其主要藥效成分紫草素是非常具有發(fā)展?jié)摿Φ南葘?dǎo)化合物。紫草素為代表的萘醌類化合物具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗瘧疾、抗腫瘤等多種生理活性。特別是在抗癌研究中，已報道其具有抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制DNA拓撲異構(gòu)酶，抑制蛋白酪氨酸激酶，抗血管生成等多種作用機制。因此，萘醌類一直是很多研究者感興趣的一類化合物。

肝癌化療主要分為三類：第一類為肝動脈介入治療，常用的化療藥物包括阿霉素(ADM)或表阿霉素(EADM)、順鉑(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、羥基喜樹堿(HCTP) 以及絲裂霉素(MMC)；第二類分子靶向治療，常用化療藥物包括索拉非尼(Sorafenib)、布立尼布(Brivanib)、貝伐單抗(Bevacizumab)等；第三類系統(tǒng)化療，三氧化二砷(As₂O₃)、 FOLFOX(亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、奧沙利鉑)等。目前，臨床上治療癌癥是以殺死癌細胞為目的，但化療沒有辨別能力，往往在殺死癌細胞的同時，殺死大量的正常細胞，多次化療后患者出現(xiàn)肝功能損害，胃腸道反應(yīng)、血象降低、腹部疼痛、發(fā)熱等癥狀，這些均為臨床上肝癌癌治療藥物普遍的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種2,3-環(huán)氧-2-丙砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌化合物，其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明降低了化合物本身的毒副作用，且刺激性和毒性均低。對癌細胞還具有一定的靶向性，對正常細胞的殺傷作用較低。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的2,3-環(huán)氧-2-丙砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌化合物的結(jié)構(gòu)式為：

其制備方法是按下述步驟進行的：

一、將5,8-二甲氧基-1,4萘醌溶解于甲醇中，加入1-丙硫醇，室溫下反應(yīng)3-5小時，再加入重鉻酸鈉和濃硫酸，繼續(xù)反應(yīng)5-10分鐘，然后用二氯甲烷和飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干燥，得2-丙巰基-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌；

二、將步驟一獲得的2-丙巰基-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌溶解于氯仿中，繼續(xù)加入3-氯過氧苯甲酸，室溫下反應(yīng)1.5-2.5小時，反應(yīng)完全后加入5％NaHCO₃溶液中和反應(yīng)中過剩的間氯過氧苯甲酸后終止反應(yīng)，用二氯甲烷和飽和食鹽水萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干燥，得2,3-環(huán)氧-2-丙砜-5,8-二甲氧基-1,4-萘醌。

進一步地限定，步驟一所述1-丙硫醇與5,8-二甲氧基-1,4萘醌的摩爾比為1.5:1。

進一步地限定，步驟一所述重鉻酸鈉與1,4-萘醌的摩爾比為1:5。

進一步地限定，步驟一所述濃硫酸與1,4-萘醌的摩爾比為3:4；所述濃硫酸的濃度為 98％(質(zhì)量)。

進一步地限定，步驟二所述間氯過氧苯甲酸與2-丁巰基-1,4-萘醌的摩爾比為2.2:1