[發明專利]一種SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201711028961.3
• 申請日: 2017-10-29
• 公開（公告）號: CN109718383A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 孫濤;蔣晨;陳欽俊
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K47/62
• 分類號: A61K47/62;A61K47/60;A61K9/14;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬生物技術領域，涉及一種SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物及其制備方法和用途。本發明利用常用的金屬螯合劑DTPA將鉑類藥物負載在樹枝狀大分子聚L?賴氨酸上形成納米粒，同時修飾上SP肽作為靶向功能基團，可以介導該納米體系穿越血腦屏障和靶向腦膠質瘤組織，對鉑類藥物進行有效的靶向遞送。本發明的SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物可用于制備治療腦膠質瘤的新型制劑，能增強療效并降低副作用。

技術領域

本發明屬生物技術領域，涉及一種SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物及其制備方法和用途。

背景技術

現有技術公開了腦膠質瘤是神經中樞系統最常見的腫瘤，約占40％。腦膠質瘤具有多發、散在、浸潤等特點，五年生存率不足5％。腦膠質瘤的常規治療措施為手術切除輔以放化療。由于自身擁有的浸潤式生長的特性，手術難以全切，使得化療成為不可或缺的治療手段。但是由于血腦屏障的存在，導致大部分的化療藥物難以入腦和在腫瘤部位蓄積。

目前，鉑類藥物是臨床上使用頻率最高的抗腫瘤藥物。鉑類藥物具有廣譜和高效的優點。美國國家綜合癌癥網絡等建議臨床上將鉑類藥物作為輔助化療方案之一，但是，鉑類藥物不能越過血腦屏障，而且由于鉑類藥物穿過細胞膜是通過自由擴散的模式，導致其很難在腫瘤部位產生蓄積，因此直接將鉑類藥物用于腦膠質瘤的化療，則很容易產生嚴重的神經毒性。

針對上述問題，曾有學者嘗試將鉑類藥物通過物理作用負載在載體上，以期達到遞送的目的，可是產物不穩定容易使制劑在血液循環中出現泄露；還有學者利用氧化的方法將鉑類藥物做成前藥，但仍存在前藥在體內被還原成原藥前被代謝的風險。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物及其制備方法和用途。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的現狀，提供一種SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物及其制備方法和用途。

本發明利用金屬-配體的螯合作用，在不改變鉑類藥物中的核心元素鉑的價態的前提下，通過納米載體的設計可穿越血腦屏障、并在靶向處按需釋放出鉑類藥物，有望達到增效減毒的目的。本發明利用常用的金屬螯合劑DTPA將鉑類藥物負載在樹枝狀大分子聚L-賴氨酸上形成納米粒，同時修飾上SP肽作為靶向功能基團，可以介導該納米體系穿越血腦屏障和靶向腦膠質瘤組織，對鉑類藥物進行有效的靶向遞送。本發明的SP肽修飾的樹枝狀分子負載鉑類藥物可用于制備治療腦膠質瘤的新型制劑，能增強療效并降低副作用。

具體的，本發明的第一目的是為了利用鉑類藥物治療腦膠質瘤提供了一種SP肽修飾的負載鉑類藥物的樹枝狀分子納米粒，其組成特征在于：所述納米粒由聚L-賴氨酸、SP肽、聚乙二醇、DTPA、(1,2-二氨基環己烷)二氯化鉑構成。

優選地，所述聚L-賴氨酸、SP肽、聚乙二醇、DTPA、(1,2-二氨基環己烷)二氯化鉑摩爾比為1：8：15：20：100。優選地，金屬鉑占總材料質量分數為14.4％。

優選地，所述聚L-賴氨酸為第三代DGL，其特征在于擁有123個伯氨基，直徑為6納米，分子量為22000。

優選地，所述聚乙二醇為直鏈聚乙二醇，其特征在于封端基團為疊氮基和NHS活性酯，其分子量為3500。

優選地，所述DTPA，其特征在于：指的是S-2-(4-異硫氰酸芐)-二乙三胺五乙酸，即p-SCN-Bn-DTPA。

優選地，所述SP肽，其特征在于：序列為RPKPQQFFGLM，并在氨基末端修飾上5-己炔酸。

優選地，述聚L-賴氨酸、聚乙二醇、SP肽與DTPA之間的連接方式均為共價鍵連接。

優選地，所述DTPA與鉑類藥物之間的連接方式為金屬-配體之間的螯合作用。