[發明專利]用于制備3,5-二碘-O-[3-碘苯基]-L-酪氨酸的硫酸化衍生物的方法

有效

• 申請號: 201711004564.2
• 申請日: 2012-04-05
• 公開（公告）號: CN107840813B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: P·L·阿內力;M·阿爾格賽;V·波爾;L·卡瓦雷力;L·嘉禮姆波蒂;S·加澤多;L·拉圖阿達;F·麥薩諾;G·利沃爾塔;F·韋拉
• 申請（專利權）人: 伯拉考成像股份公司
• 主分類號: C07C303/32
• 分類號: C07C303/32;C07C309/42
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 于巧玲

1.一種按照下述反應制備具有式II(T₃S)的甲狀腺激素的硫酸化形式的方法：

其中：

M為堿金屬；

包括步驟：

a)在二甲基乙酰胺(DMAC)的存在下，用氯磺酸(CSA)硫酸化式I的化合物，其中CSA和式I的化合物之間的摩爾比為4至10；

b)在堿金屬無機鹽的水溶液中鹽化，得到式II的化合物；

c)通過在大孔芳族聚合物基質上的色譜且用水和丙酮的極性遞減的混合物洗脫來純化式II的化合物并且通過HPLC的分離純度99％。

2.根據權利要求1的方法，其中所述無機鹽為鈉鹽。

3.根據權利要求1的方法，其中在步驟a)中，式I的化合物在DMAC中的濃度為0.060-0.090mol/L的DMAC。

4.根據權利要求1的方法，其中步驟a)中的硫酸化反應是在低于10℃的溫度下進行。

5.根據權利要求4的方法，其中使步驟a)中的硫酸化進行至少2小時。

6.根據權利要求1的方法，其中根據步驟b)的鹽化是在NaHCO₃水溶液中進行的。

7.根據權利要求1的方法，其中所述步驟c)在過濾步驟之后。

8.根據權利要求1的方法，其中步驟c)所述極性遞減的混合物是比例為1.0:0至0.7:0.3的水和丙酮的混合物。

9.根據權利要求1或8的方法，其中在洗脫之后，將該溶液濃縮至至少10g的式II化合物/kg，并且使溶液pH值達到5.5至6.5。

10.根據權利要求9的方法，其中，在洗脫步驟c)之后，在用有機極性溶劑處理之后，獲得呈固體的式II的化合物。

11.根據權利要求10的方法，其中所述有機極性溶劑選自：丙酮、乙醇、異丙醇和乙腈。

12.根據權利要求10的方法，其中將固體形式的式II的化合物進一步微粉化。

13.根據權利要求10的方法，其包括進一步混合任選地與左旋甲狀腺素(T₄)組合的式II的化合物的微粉化形式與至少一種選自下述的稀釋劑：纖維素或其衍生物、高嶺土、淀粉和選自碳酸鈣和碳酸鎂的無機堿性鹽。

14.根據權利要求13的方法，其中將式II的化合物和其中稀釋劑為微晶纖維素的稀釋劑的混合物進一步與至少一種助流劑、至少一種崩解劑、和任選的潤滑劑混合，然后通過直接壓制該混合物配制成片劑，其中，所述助流劑選自二山崳酸甘油酯、磷酸三鈣、滑石、淀粉及其衍生物；所述崩解劑選自交聯羧甲纖維素或其衍生物、交聚維酮、聚丙烯酸甲酯、麥芽糖糊精、乙醇酸淀粉鈉、預膠化淀粉、海藻酸鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、水合膠體二氧化硅和膠體二氧化硅。

15.根據權利要求1或14的方法，其中式I的試劑是通過在水介質中且在脂族胺的存在下，用包括I₂/NaI的碘化劑碘化3’,5二-碘甲腺原氨酸(T₂)獲得的。