[發明專利]一種PLGA微球的制備方法

在審

• 申請號: 201710995935.1
• 申請日: 2017-10-23
• 公開（公告）號: CN107714674A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 天津雙碩醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K31/519;A61K38/22;A61K47/38;A61K47/34
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種PLGA微球制備方法。

背景技術

通過物理或者化學的方法將藥物分散、吸附或者溶解在高分子載體材料中形成的微小球狀實體稱為藥物微球。微球被用于藥物緩控釋體系來治療許多疾病，這些疾病的治療要求藥物在血液中維持一定的濃度，或者通過靶向作用使藥物到達特定的組織和器官后緩慢釋放。不同類型的藥物微球具有藥物緩控釋特性不同，并且可以通過改變微球的性質使其具有特定組織及器官靶向性，使藥物在靶向部位的濃度顯著增加，作用時間延長，提高藥物的治療效果，同時減輕了對人體正常組織的毒副作用，是一種新型的給藥系統。目前發現許多材料均可用于制備微球，其中安全，可進行靶向修飾，體內可降解的合成高分子材料受到普遍的重視并得到廣泛應用。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Poly Lactic-co-Glyco1icAcid,PLGA)是由兩種單體——乳酸 (LA)和羥基乙酸(GA)隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物。PLGA水解以后的產物是乳酸和羥基乙酸，可參與人體的新陳代謝，最終形成二氧化碳和水被排出體外，因此PLGA無毒，反復給藥以后不會在體內蓄積，可以作為一種良好的藥物緩釋載體、組織工程支架材料等應用于生物醫學領域。美國食品藥品監督管理局(FDA)已經認定PLGA 具有良好的生物相容性和安全性，被廣泛應用于人類的臨床醫學研究。

PLGA微球作為藥物載體的制備方法較為多樣，其中以乳化溶劑揮發法簡便實用而最為常用，此外相分離法、鹽析法、噴霧干燥法、膜乳化法、納米沉淀法、超臨界流體技術等方法也各有其優點而常被研究者們所選擇。

乳化溶劑揮發法分為單乳法和復乳法，是制備微球最常用的方法，其原理是將不相混溶的兩種液體通過機械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，被分散成乳滴的液體為內分散相，分散乳滴的液體為外連續相，內分散相溶劑揮發除去，成球材料析出，自動固化成微球，內分散相的溶劑必須在外連續相中具有一定的溶解度和揮發性。按制備時乳狀液的類型，可分為 O/W(O/W型)、W/O(W/O型)、W/O/W、O/W/O等類型。

單乳法：O/W(O/W型)的乳化過程是單乳法的典型，適用于封裝疏水性藥物。首先將適量的PLGA溶于與水不相溶的、易揮發的有機溶劑(如二氯甲烷、乙酸乙酯)中，以此制備出單相溶劑。將顆粒大小在20～30μm的疏水性藥物加到溶液中混合或溶解產生混合溶液。將混合溶液加入到含有乳化劑的大量水中，在適當的溫度和攪拌速度下進行乳化。內分散相溶劑不斷向外相擴散，轉運至液面并揮發到空氣中。水相中的所用的乳化劑通常為聚乙烯醇，聚維酮。

復乳法：與單乳法不同，W/O/W復乳化方法最適用于封裝親水性藥物，如多肽、蛋白質、疫苗等。首先，取適量的藥物和乳化劑溶解于水相，然后將藥物溶液添加到由PLGA與二氯甲烷(DCM)或氯仿等有機溶劑組成的有機相中，通過攪拌形成W/O型初乳液。然后，將此初乳加入到含有乳化劑的聚乙烯醇(PVA)水溶液中，在適當的壓力混合條件下進一步均質制備成復乳。再用同單乳法的方法使有機溶劑從中蒸發或萃取出來。在此方法中同樣應用PVA作為外水相的乳化劑。

改良乳化溶劑揮發方法由Murakami等首次報道用于制藥行業，將PLGA溶于丙酮與乙醇的混合溶液，取代了傳統方法中常用的丙酮、DCM混合溶液。這樣微球制備過程中既不使用DCM，降低了毒性，又不使用高能設備如均質儀、超聲乳化設備等，因此聚合物納米粒子的大規模制備成為可能。近年來，各種改良乳化溶劑揮發法制備微球的報道也比較多。 Shahani等采用真空快速溶劑揮發法制備姜黃素PLGA微球，載藥量從1％增加到38％，并減少了藥物在微粒表面的結晶化量。Gupte等采用改良溶劑揮發法制備了紫杉醇微球，包封率高達90％。乳化溶劑揮發法具有包封率高、操作方法簡便、重現性好、無需特殊的設備等優點。其既不需要提高溫度，也不需要相分離劑，是從溶液液滴中相分離形成聚合物殼，制備出微球，可將尺寸控制在納米范圍內，長期以來受到研究者們的青睞并多用于實驗室研究，但是其制備過程不連續，需要控制的變量多，材料的性能及制備過程都會影響微球的表面特征及釋放速率，所以大多停留在實驗室研究階段，不利于大規模產業化，而且在形成微乳過程中使用的有機溶劑是對環境和健康有害的物質，因此，發展安全、經濟、健康、可控的微球制備技術還需要做大量的研究。