[發(fā)明專利]具有改進(jìn)特異性的修飾的T淋巴細(xì)胞

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710991379.0
• 申請(qǐng)日: 2014-02-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107988165A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 畢濤·梁;斯圖爾特·阿博特;偉·劉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 人類起源公司
• 主分類號(hào): C12N5/10
• 分類號(hào): C12N5/10;C12N5/0783
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 鄭霞

1.一種修飾的T淋巴細(xì)胞，其包含：

a.包含結(jié)合第一抗原的第一胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域和第一胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的第一多肽，其中所述第一多肽不含協(xié)同刺激結(jié)構(gòu)域；和

b.包含結(jié)合第二抗原的第二胞外抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域或結(jié)合所述第二抗原的受體和第二胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域的第二多肽；

其中只有當(dāng)所述第一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域和所述第二信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域兩者都分別被所述第一抗原和所述第二抗原激活時(shí)，所述修飾的淋巴細(xì)胞才變成有最大毒性。

2.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中在所述第二抗原不與所述第二結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合的情況下所述第一抗原與所述第一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，或在所述第一抗原不與所述第一結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合的情況下所述第二抗原與所述第二抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合誘導(dǎo)所述修飾的T淋巴細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性。

3.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域和所述第二抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域獨(dú)立地為受體的抗原結(jié)合部分或抗體的抗原結(jié)合部分。

4.權(quán)利要求3的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域或所述第二抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的任一個(gè)或兩個(gè)是scFv抗體片段。

5.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一多肽還包含跨膜結(jié)構(gòu)域。

6.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第二多肽還包含跨膜結(jié)構(gòu)域。

7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一多肽或所述第二多肽包含T細(xì)胞存活基序。

8.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一抗原是腫瘤細(xì)胞上的抗原。

9.權(quán)利要求8的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述腫瘤細(xì)胞是實(shí)體瘤中的細(xì)胞。

10.權(quán)利要求8的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述抗原是腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原。

11.權(quán)利要求10的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原是Her2、前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)、PSMA、BCMA、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、鈣網(wǎng)膜蛋白、MUC-1、上皮膜蛋白(EMA)、上皮腫瘤抗原(ETA)、酪氨酸酶、黑素瘤相關(guān)抗原(MAGE)、CD34、CD45、CD99、CD117、嗜鉻粒蛋白、細(xì)胞角蛋白、結(jié)蛋白、膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白(GFAP)、巨囊性病液狀蛋白(GCDFP-15)、HMB-45抗原、蛋白質(zhì)melan-A(T淋巴細(xì)胞識(shí)別的黑素瘤抗原；MART-1)、myo-D1、肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)、神經(jīng)絲、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胎盤堿性磷酸酶、突觸泡蛋白、甲狀腺球蛋白、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1、二聚體形式的丙酮酸激酶同工酶M2型(腫瘤M2-PK)、CD19、CD22、CD27、CD30、CD70、GD2(神經(jīng)節(jié)苷脂G2)、EGFRvIII(表皮生長(zhǎng)因子變體III)、精液蛋白17(Sp17)、mesothelin、PAP(前列腺酸性磷酸酶)、prostein、TARP(T細(xì)胞受體γ另起讀框蛋白)、Trp-p8、STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、異常ras蛋白或異常p53蛋白。

12.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一抗原是整聯(lián)蛋白αvβ3(CD61)、泌乳激素、K-Ras(V-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因)或Ral-B。

13.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第一胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域含有包含基于免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)的多肽序列。

14.權(quán)利要求13的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述多肽序列是CD3ζ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。

15.權(quán)利要求1的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第二抗原是生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或白介素。

16.權(quán)利要求15的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第二抗原是與血管生成或血管發(fā)生有關(guān)的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子或白介素。

17.權(quán)利要求15的修飾的T淋巴細(xì)胞，其中所述第二抗原是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)或白介素-8(IL-8)。