[發明專利]色酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710990679.7
• 申請日: 2017-10-23
• 公開（公告）號: CN107602543A
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 劉雙偉
• 申請（專利權）人: 劉雙偉
• 主分類號: C07D409/12
• 分類號: C07D409/12;A61K31/381;A61P19/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種色酮衍生物及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。

背景技術

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種系統性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞，表現為骨的脆性增加，因而骨折的危險性大為增加，即使是輕微的創傷或無外傷的情況下也容易發生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發生之前，通常無特殊臨床表現。該病女性多于男性，常見于絕經后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加，骨質疏松癥發病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。防治骨質疏松是抗衰老，延長壽命，保證人民的生活質量的一個十分迫切的研究課題。

骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是1965年由Urist首次從成人骨組織中提取到的一種活性蛋白質，除了BMP-1（730個氨基酸組成的富含半胱氨酸的前膠原C蛋白酶）外，均屬于轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）超基因家族。目前體內外實驗均證實，BMP具有誘導成骨的作用，在胚胎發育過程和骨代謝過程中也起重要作用。基于BMP的安全性和高效誘導成骨活性被越來越多的實驗證實，在一些國家（如澳大利亞、歐洲、美國等）已進入大規模臨床試驗階段。BMP-2，是一類調節骨組織發育的生長因子，是目前研究最為廣泛、誘導成骨活性最強的BMP之一，其天然BMP-2的主要以二聚體形式存在。具有誘導未分化的間充質干細胞向成軟骨細胞和成骨細胞定向分化與增殖的能力，能促進新骨形成。研究認為，在骨形成早期，BMP-2不僅可使未分化間質細胞向骨形成中心募集，并分化為骨系細胞，而且可使成纖維細胞、成肌細胞及骨髓的基細胞逆轉分化為骨系細胞。對于成骨細胞，BMP-2則可使之維持其特有細胞表型，并誘導成骨細胞標志物的增高，促進細胞外基質鈣化；在骨形成后期，BMP-2還作為一種破骨細胞分化因子與其它支持破骨細胞分化因子直接或間接刺激破骨細胞分化，參與骨的重建。

BMP-2對骨質疏松的治療具有重要意義，但是使用重組人BMP-2蛋白將給患者帶來沉重的經濟負擔。因此，促進BMP-2上調藥物在骨質疏松藥物研發中具有重要地位。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種色酮衍生物式（Ⅰ）及其在骨質疏松藥物中的應用，尤其是作為一種BMP-2上調活性藥物在制備骨質疏松藥物中的用途。

其中，R選自、、、或。

＊表示成鍵位置。

具體結構及編號見下表：

進一步地，式（Ⅰ）表示的化合物、其鹽或其溶劑化合物。

本發明的另一目的在于提供一種色酮衍生物式（Ⅰ）的合成路線：

。

本發明的另一目的在于提供一種色酮衍生物式（Ⅰ）在骨質疏松藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種骨質疏松藥物組合物，其特征在于，包括權利要求1所述的式（Ⅰ）及藥學上可接受的輔料。

進一步地，所述的組合物，所述的式（Ⅰ）作為唯一活性成分。

進一步地，所述的組合物，還包括一種或多種其它活性成分，如：二膦酸鹽藥物、特立帕肽、雷尼酸鍶、雌激素、礦物質、維生素或凝血藥，或它們的組合。

進一步地，所述維生素、礦物質或凝血藥選自維生素C、維生素A、鈣、鎂、維生素K、維生素D、維生素B1、B2、B6或其他維生素樣化合物或上述物質的組合。

顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。

具體實施方式

實施例1 中間體（N-(4-氯-1,1-二氧-3-噻吩基)-6,7-二羥基-4-氧-四氫苯并吡喃-2-甲酰胺）的合成