[發(fā)明專利]降解時間可控、斷裂伸長率可調(diào)的醫(yī)用可降解聚氨酯

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710971002.9
• 申請日: 2017-10-18
• 公開（公告）號: CN107778446A
• 公開（公告）日: 2018-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 圓容生物醫(yī)藥無錫有限公司
• 主分類號: C08G18/73
• 分類號: C08G18/73;C08G18/75;C08G18/66;C08G18/42;C08G18/44;C08G18/32;C08G63/664;A61L31/10;A61L31/02;A61L31/14;A61L31/18;A61L27/34;A61L27/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于可降解生物材料領(lǐng)域，具體涉及一種降解時間可控、斷裂伸長率可調(diào)的醫(yī)用可降解聚氨酯、制備方法及其應(yīng)用，通過調(diào)整聚氨酯合成過程中各組分的比例以及選擇不同的擴鏈劑，可以在很大范圍內(nèi)控制PU的彈性和降解時間，可應(yīng)用于需要不同軟硬程度的生物可相容的介入植入人體各種醫(yī)療用產(chǎn)品。

背景技術(shù)

聚氨酯(PU)全稱為聚氨基甲酸酯，是主鏈上含有氨基甲酸酯(-NHC00-)基團的大分子化合物的統(tǒng)稱，它是由有機二異氰酸酯或多異氰酸酯與二羥基或多羥基化合物加聚而成。典型的PU化學(xué)結(jié)構(gòu)所示，該聚合物主鏈是由玻璃化溫度低于室溫的柔性鏈段(軟段)和玻璃化溫度高于室溫的剛性鏈段(硬段)嵌段而成。一般來說，用聚醚或聚酯二元醇來合成，構(gòu)成聚合物的軟段，該鏈段玻璃化溫度低，極性弱，它構(gòu)成材料的連續(xù)相，賦予PU彈性并控制著PU的耐低溫性、耐溶劑性和耐候性等；而二異氰酸酯與擴鏈劑反應(yīng)生成的鏈段為硬段，一般構(gòu)成的硬段鏈玻璃化溫度高，極性強，硬段中存在的-CO-NH-官能團，使分子鏈間形成大量的氫鍵，相互作用力強，以結(jié)晶態(tài)存在，控制著PU的強度和耐熱性等性能。PU的硬段和軟段在極性上的差異以及硬段本身的結(jié)晶導(dǎo)致它們在熱力學(xué)上的不相容，而具有自發(fā)分離的傾向，所以硬段容易聚集在一起形成微區(qū)，分散在軟段形成的連續(xù)相中，形成微相分離結(jié)構(gòu)。這種材料的優(yōu)勢在于可以通過設(shè)計不同的軟、硬段的結(jié)構(gòu)、長度與分布、相對比例以及改變相對分子質(zhì)量等，在很大范圍內(nèi)改變PU的性能，例如PU的彈性、模量、強度、斷裂伸長率、耐磨性、潤滑性、親疏水性、生物相容性以及生物穩(wěn)定性等。

可降級聚氨酯微球表面結(jié)構(gòu)與生物膜相似，這種鏈結(jié)構(gòu)使得聚氨酯具有一定的生物降解性，是一種非常有前途的再生醫(yī)學(xué)及人體可植入醫(yī)用材料。為得到適合不同組織或植入器械的需要，制備軟硬適中，降解時間可控的聚氨酯成了本領(lǐng)域的技術(shù)難題。

國內(nèi)外多篇文獻研究報道了聚氨酯材料具有良好的機械性能、生物相容性、血液相容性和易加工等特點，在藥物緩釋載體、醫(yī)用外科用材料、組織工程支架等領(lǐng)域，是非常有前景的可降解醫(yī)用材料，是一種優(yōu)良的復(fù)合支架的成分。國內(nèi)外很多文獻都公開了制備可降聚氨酯的方案，比如以1,6-六亞甲基二異氰酸酯(HDI)為硬段、聚碳酸酯二元醇(PCDL)為軟段、賴氨酸乙酯鹽酸鹽(Lys-OEt)作為擴鏈劑合成的聚氨酯；以L-賴氨酸為原料,將L-賴氨酸上羧基轉(zhuǎn)化為酯基，在催化劑作用下合成L-賴氨酸二異氰酸酯(LDI)分別與不同分子量的聚乙二醇(PEG)或?qū)αu乙基哌嗪(HEP)進行共聚得到的聚氨酯；將分子量為2000的聚(ε-己內(nèi)酯)二元醇(PCL)與LDI反應(yīng)生成預(yù)聚物，再與擴鏈劑1,4-丁二醇(BDO)反應(yīng)合成聚氨酯(PU)等比較典型的專利文獻200580014001.0公開了一種用一步法來制備的可降解聚氨酯，其中一步法是將低聚物多元醇、多異氰酸酯、擴鏈劑以及其他助劑等原料一次混合、澆注、反應(yīng)成型的方法，主要用于生成低模量的聚氨酯彈性體，且反應(yīng)產(chǎn)物很難控制，得到產(chǎn)物的分子量很寬；一般工業(yè)生產(chǎn)高性能聚氨酯多用二步法，先采用聚酯或者聚醚多元醇先和二異氰酸酯反應(yīng)生成預(yù)聚體，再用二醇或者二胺擴鏈生成聚氨酯，得到的彈性體分子結(jié)構(gòu)排列規(guī)整，力學(xué)性能更好，重復(fù)性好，產(chǎn)物性能很容易控制，為此，本發(fā)明為制備斷裂伸長率可控的高性能的聚氨酯，采用了二步法來制備。

可降解支架包括高分子材料支架和可降解金屬支架，其中可降解高分子材料包括：PLLA、PLA、PGA、PDO以及PCL，其中PLLA具有較好的剛性、柔韌性、耐穩(wěn)定性和耐熱性，已經(jīng)成功應(yīng)用于金屬支架的涂層材料以及自身制備成支架；可降解金屬支架材料有鎂合金和鐵合金材料，其中鎂合金材料以其優(yōu)異的加工性能，逐漸成為可降解支架研究的主流。由于鎂合金材料降解過程產(chǎn)生的堿性環(huán)境和氫氣，限制了大量使用；由于血管、氣管和尿道等不同部位的組織器官對組織工程用生物材料的性能要求不同，因此獲得一系列具有不同力學(xué)性能、降解性能以及可加工性能等的生物材料至關(guān)重要，由于單一材料存在的力學(xué)性能以及降解產(chǎn)生的酸堿環(huán)境造成體內(nèi)無菌性炎癥等問題，為此，尋找合適的復(fù)合高分子材料，采用更好的支架設(shè)計工藝，復(fù)合支架具有更好的臨床應(yīng)用價值。

所有公開文獻中的可降解聚氨酯制備方法中，得到聚氨酯的硬段都存在降解速度緩慢的問題，造成聚氨酯在體內(nèi)完全消失需要很長的時間，大大限制了其在再生醫(yī)學(xué)中的使用，為能解決這個技術(shù)難題，制備出降解時間可控制的聚氨酯，我們團隊經(jīng)過多年的研究，設(shè)計了具有降解位點的氨基酸二胺擴鏈劑，成功合成了不同組織器官所需要的各種可降解聚氨酯并實現(xiàn)了批量生產(chǎn)，使可降解聚氨酯用于醫(yī)療相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)成為可能。

發(fā)明內(nèi)容