[發明專利]一種五肽改性菁染料化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710940387.2
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107739528A
• 公開（公告）日: 2018-02-27
• 發明（設計）人: 鄢國平;劉凡;鄢珈睿;王玉芳;鄧迪;陳思;杜飛鵬;劉輝
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C09B23/04
• 分類號: C09B23/04;C09B23/08;C09K11/06;C07K7/06;C07K1/04;A61B5/00;A61K49/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 崔友明,官群

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種五肽(酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸)改性菁染料化合物及其制備方法和應用。

背景技術

活體熒光成像技術具有分辨率高、靈敏度高、成像速度快、費用低、易于觀察、無電離輻射的特點，可以顯示亞細胞結構的動態細節與定量信息，用于人體全身多種疾病的臨床檢測與診斷，如腫瘤治療方面，熒光成像技術可以快速地測量各種癌癥模型中腫瘤的生長,并可對癌癥治療中癌細胞的變化進行實時觀測評估，可以無創傷地定量檢測人體整體的原位瘤、轉移瘤及自發瘤。

熒光成像技術應用主要取決于熒光探針技術的發展。熒光探針技術是一種借助熒光分子的特殊性質在分子水平上研究生物體內活動的技術，它是以熒光物質為指示劑，在一定波長范圍的光激發下，熒光物質產生熒光，實現對目標物質的分析。熒光探針一般會與具有靶向功能的基團鍵合，實現對靶分子的檢測。理想的熒光探針必須具備以下條件(1)無毒副作用；(2)很好的熒光性能；(3)良好的器官或組織靶向性；(4)良好的水溶性；(5)較好的穩定性；(6)與背景顏色容易區分；(7)殘留物無毒易排除。

但是，一般生物結構缺乏內源熒光團，只能通過引入外源熒光分子探針對組織進行浸染，利用生物分子的標記或者直接應用熒光分子作為指示劑對體內沒有熒光的物質進行成像。目前在活體熒光成像中使用較多的熒光探針包括有機熒光分子探針與納米熒光探針兩種，其中有機熒光分子探針因背景干擾低、對細胞損傷小、樣品穿透性強、檢測靈敏度高等優點在生物標記方面具有較大的優勢，如羅丹明類、熒光素、菁染料、BODIPY、5-氨基乙酰丙酸、六氨基乙酰丙酸酯等。

然而，目前熒光探針存在劑量過高、代謝速度快、利用率低、對腫瘤細胞缺乏選擇性或靶向性、對腫瘤成像效果較差等問題，而且國內外還沒有腫瘤靶向性熒光探針進入臨床應用，對腫瘤靶向熒光探針以及用于癌癥成像檢測的研究較少，因此研制具有我國自主知識產權的腫瘤靶向性熒光探針，提高我國腫瘤臨床早期診斷與良惡性腫瘤的鑒別診斷水平，具有十分重要的意義與深遠的影響。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的上述不足，提供一種具有腫瘤靶向性或選擇性、毒性低、用藥量小、水溶性好的五肽改性菁染料化合物及其制備方法和應用。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是：

提供一種五肽改性菁染料化合物，所述五肽改性菁染料化合物具有式Ⅰ的化學結構式：

其中Q具有式Ⅱ的化學結構式：

其中R₁選自氫、烷基、芳基或者是帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；R₂、R₃分別獨立選自氫、烷基、-SO₃R₅、芳基或者帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基，

或R₂與R₃共同連接以下苯環基團中的一種：

R₄選自烷基、芳基或者帶有一個或多個羥基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；

R₅選自氫、鈉或鉀；

n＝0-12。

優選的是，所述式Ⅰ中Q結構式為：

中的一種。

本發明還提供上述五肽改性菁染料化合物的制備方法，其步驟如下：

1)制備酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸：采用固相多肽合成法制備五肽化合物酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸；

2)制備五肽改性菁染料化合物：將步驟1)所得酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸與菁染料化合物混合，通過酰胺鍵偶聯反應得到五肽改性菁染料化合物。

按上述方案，步驟2)所述酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸與菁染料化合物摩爾比為1:1。

本發明還包括上述五肽改性菁染料化合物在熒光成像方面的應用。

五肽化合物(酪氨酰-異亮氨酰-甘氨酰-絲氨酰-精氨酸，YIGSR)對腫瘤具有較好的靶向性，可作為腫瘤靶向性基團。五肽改性菁染料化合物可用于人體或其他哺乳動物體內腫瘤的熒光分析與醫學熒光成像診斷的熒光探針。小鼠體內藥物分布實驗表明，五肽改性菁染料化合物可被腫瘤選擇性攝取與富集，在腫瘤中的濃度較高，從而實現腫瘤靶向成像，提高成像對比度和清晰度。