[發明專利]肝外膽道毒素Biliatresone及其制備方法、藥物組合物和用途

在審

• 申請號: 201710932247.0
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN109593077A
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 鄭珊;董瑞;楊一凡
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬兒科醫院
• 主分類號: C07D317/64
• 分類號: C07D317/64;A61K31/36;A61P1/16
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬醫藥技術領域，涉及植物中分離純化的肝外膽道毒素Biliatresone及其制備方法、藥物組合物和用途。本發明的肝外膽道毒素Biliatresone還包括其順反異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學上可以接受的鹽和酯，經生物活性實驗測試表明該類化合物可顯著抑制斑馬魚幼體出現膽囊發育障礙，證實制備的化合物Biliatresone具有生物活性，進一步可作為親膽道上皮細胞的藥物，用于誘導膽道閉鎖動物模型的研究。

技術領域：

本發明屬醫藥技術領域，涉及植物中分離純化的肝外膽道毒素Biliatresone及其制備方法、藥物組合物和用途。經生物活性測試表明該類化合物可顯著抑制斑馬魚幼體出現膽囊發育障礙，證實制備的化合物Biliatresone具有生物活性，進一步可作為親膽道上皮細胞的藥物，用于誘導膽道閉鎖動物模型的研究。

背景技術：

現有技術公開了膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是兒童最常見的膽汁淤積性疾病，該疾患以肝內外膽管進行性炎癥和纖維性梗阻為主要特征，臨床實踐顯示，若不經手術治療，患兒通常在2歲前死亡。有研究公開了，盡早(90日齡之前)行肝門空腸吻合術是膽道閉鎖的標準治療方法，但成功應用手術治療后，仍有80％的患兒膽道損傷及肝纖維化呈進行性發展，最終導致肝硬化和肝衰竭。因而，本領域研究者對膽道閉鎖發病機制和防治手段的探索非常迫切并予以關注，但研究顯示，大多數膽道閉鎖患兒被確診時，肝外膽管已經閉鎖，肝臟纖維化已是晚期，其病因研究受限于手術時機，難以追溯疾病起源時的病理狀態，所以膽道閉鎖動物模型的開發和應用顯得尤為重要。

有報道澳大利亞某地牧場曾多次爆發大規模綿羊幼崽膽道閉鎖樣出生缺陷，其原因與懷孕牲畜在特定時期長期攝食某種刺藜屬植物密切相關。近來有國外團隊從該屬植物中成功分離純化出一種新型肝外膽道毒素Biliatresone，繼而使用天然萃取的Biliatresone處理斑馬魚后，隨著處理濃度的升高，斑馬魚幼體的膽囊及膽總管發育缺陷加重；研究還顯示，在立體培養膽管上皮細胞的模型中，Biliatresone破壞了其頂端極性及單層細胞的完整性，引起管腔阻塞，與膽道閉鎖患者肝外膽道的病理改變相似，該研究結果為膽道閉鎖的發生與圍產期環境毒素暴露相關的假說提供了直接證據，也為膽道閉鎖機制的研究提供了新的切入點。

但目前由于萃取天然Biliatresone原料產地單一、純化技術復雜、產量低等諸多因素，極大限制了Biliatresone誘導膽道閉鎖動物模型的深入研究，以致業內對膽道閉鎖發病機制和防治手段的探索進展緩慢。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供從植物中分離純化肝外膽道毒素Biliatresone及其制備方法、藥物組合物和用途。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的現狀，提供從植物中分離純化肝外膽道毒素Biliatresone及其制備方法、藥物組合物和用途。

具體的，本發明提供了下式的Biliatresone的化合物、其順反異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學上可以接受的鹽和酯，

本發明的進一步目的在于提供Biliatresone化合物的制備方法：

本發明制備方法包括步驟：

1)冰浴下將溶解在DCM中的TBSCl加入含有化合物1和咪唑(2.59g，38mmol)的DCM溶液，自然升到室溫反應過夜，TLC原料反應完全，過濾，濾液加水洗，分液，有機相干燥過柱得產品化合物2；

所述化合物1合成方法參考文獻Clarke，Aimee K.；James，Michael J.；etal.Angewandte Chemie-International Edition，2016，vol.55，#44p.13798-13802；