[發(fā)明專利]一步法制備核殼結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球的方法

在審

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• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN107497378A
• 公開（公告）日: 2017-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張靜;沈宇;周進;陳捷
• 申請（專利權(quán)）人: 南京慧聯(lián)生物科技有限公司
• 主分類號: B01J13/06
• 分類號: B01J13/06
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司32206
• 代理人: 顧進

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物高分子和醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，特別涉及一步法制備核殼結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球的方法。

背景技術(shù)

在肝區(qū)腫瘤、血管畸形等疾病的治療中，栓塞治療是一種較新且有用的方法。一般地，栓塞治療是在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將栓塞劑通過特制的導(dǎo)管、導(dǎo)絲等精密器械引入人體，阻塞靶區(qū)的血供和營養(yǎng)，達到縮小病灶的治療目的。由此可見，栓塞材料及其性能在這項技術(shù)的應(yīng)用中起到關(guān)鍵作用。其中，微球型栓塞劑作為一種新型顆粒栓塞劑，由于其具有靶向作用強，并且可作為藥物載體使用，實現(xiàn)藥物的控制釋放，達到提高腫瘤治療療效的作用，因此逐漸成為栓塞劑研發(fā)的重點方向之一。現(xiàn)有栓塞微球按所用材料可分為聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、聚乳酸微球、殼聚糖微球以及乙基纖維素微球等。但傳統(tǒng)的生產(chǎn)栓塞微球方法(如直接乳化交聯(lián)聚合)存在制備微球結(jié)構(gòu)與功能單一，并且尺寸大小無法精確調(diào)控等問題。

核殼結(jié)構(gòu)聚合物微球是一類具有雙層或多層級結(jié)構(gòu)的聚合物微粒。其特有的殼層不僅可以調(diào)節(jié)微球的表面特性，如表面電荷密度、分散性、生物相容性等；同時還可以賦予微球材料獨特的功能，如磁響應(yīng)性、催化活性、選擇吸附性能、生物醫(yī)藥性能等。因此，核殼結(jié)構(gòu)的栓塞微球研制，對于改善栓塞微球理化性能，提高生物療效，具有重要意義。通常地，研究者采用多重乳狀液模板如水/油/水或者油/水/油復(fù)合液滴來進行此類微球的制備，但該方法工藝要求較高，需要綜合考慮表面活性劑種類、非連續(xù)相以及油相性質(zhì)等問題，以提高多重乳狀液模板的穩(wěn)定性；并且由于乳化劑的使用，其產(chǎn)品在在食品、化妝品、醫(yī)藥等領(lǐng)域應(yīng)用受到了一定的限制。

中國專利：一種聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球的制備方法(申請?zhí)枺?01510750935)公開一種聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球的制備方法，在酸性條件下使正硅酸四乙酯在PVA溶液中充分水解，形成均勻的PVA/SiO₂復(fù)合溶膠；將該溶膠在不含有表面活性劑的油包水型體系中進行分散、交聯(lián)，最終獲得PVA/SiO₂復(fù)合微球；但該方法制備的復(fù)合微球尺寸不均一，且無法精確調(diào)控。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，提供一種一步法制備核殼結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇(PVA)/二氧化硅復(fù)合微球的方法。

為解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一步法制備核殼結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球的方法，包括以下步驟：

S1、配置PVA水溶液，作為微流控非連續(xù)相溶液；將二氧化硅膠體粒子進行疏水改性，分散于油相中，作為微流控連續(xù)相；采用可生成連續(xù)液滴的微流控芯片，生成油包水液滴；

S2、將所述步驟1得到的油包水液滴在冷凍條件下貯藏一定時間后取出，室溫解凍；

S3、重復(fù)所述步驟2的冷凍-解凍循環(huán)，形成復(fù)合凝膠微球，過濾洗滌除去油相，獲得核殼結(jié)構(gòu)的聚乙烯醇/二氧化硅復(fù)合微球。

優(yōu)選地，步驟1所述疏水改進的方法為：將二氧化硅粉體直接加入至烷基氯硅烷或氟硅烷的分散液中，強烈攪拌反應(yīng)12h，得到疏水二氧化硅膠體粒子；更優(yōu)選地，所述烷基氯硅烷或氟硅烷在其分散液中所占質(zhì)量百分比為0.1％～5wt％；更優(yōu)選地，所述二氧化硅粉體尺寸范圍為1～1000nm；改性后接觸角大于70°小于130°。

優(yōu)選地，步驟1所述PVA水溶液的質(zhì)量分數(shù)為10％～35％。

優(yōu)選地，步驟1所述二氧化硅占油相的質(zhì)量分數(shù)為0.1～10％。

優(yōu)選地，步驟1所述PVA的聚合度大于1700，如PVA 124、PVA117、PVA1788或PVA1750等牌號產(chǎn)品。

優(yōu)選地，步驟1所述的油相選自礦物油、蓖麻油、葵花油、橄欖油、大豆油、玉米油、花生油或與水不相溶的有機溶劑中的任意一種或幾種。

優(yōu)選地，步驟1所述的微流控芯片選自玻璃微流控芯片、塑料微流控芯片、聚甲基硅氧微流控芯片、玻璃或者塑料毛細管微流控芯片中任意一種。

優(yōu)選地，步驟1所述的微流控芯片通道表面為疏水性質(zhì)，通道尺寸大小可調(diào)，以形成尺寸在10微米到1000微米之間的油包水液滴。

優(yōu)選地，步驟3所述的冷凍溫度范圍在-30℃～-10℃之間，貯藏時間6～24h。

優(yōu)選地，步驟3所述的冷凍-解凍循環(huán)次數(shù)為3～6次，通過多次冰凍-解凍循環(huán)操作促使水分散液中的PVA高分子鏈間形成氫鍵和微晶區(qū)，即物理交聯(lián)點，實現(xiàn)PVA的物理交聯(lián)。

優(yōu)選地，所述步驟3采用正己烷或者丙酮洗滌微球表面的油相。