[發明專利]2;4;5-三氨基-6-羥基嘧啶甲酸鹽、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710928175.2
• 申請日: 2017-10-09
• 公開（公告）號: CN107602487B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 楊栽根;魏海鵬;晏金華;劉曉磊
• 申請（專利權）人: 濰坊奧通藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/50
• 分類號: C07D239/50;C07D473/18;C07C51/41;C07C53/06
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 黃燕

本發明公開了一種2,4,5?三氨基?6?羥基嘧啶甲酸鹽以及制備方法，包括：2,4?二氨基?5?亞硝基?6?羥基嘧啶在催化劑A和堿液B中，與氫氣反應，得到2,4,5?三氨基?6?羥基嘧啶；加氫產物與甲酸進行成鹽反應，得到2,4,5?三氨基?6?羥基嘧啶甲酸鹽。同時本發明公開了一種利用2,4,5?三氨基?6?羥基嘧啶甲酸鹽制備鳥嘌呤的方法。本發明生產路線短，摩爾收率高，總摩爾收率為90％以上。本發明溶劑均可回收套用，生產廢水中的鹽與強酸的含量大幅度下降，并且排放量少。嘧啶甲酸鹽是全新的化合物。使用嘧啶甲酸鹽代替嘧啶硫酸鹽，制備鳥嘌呤從而避免了大量硫酸鹽流入生產廢水中。

技術領域

本發明屬于洛韋類抗病毒藥的關鍵中間體制備技術及其應用等領域，具體是涉及一種2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶甲酸鹽、制備方法及應用。

背景技術

洛韋類藥物，主要包括阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋與法昔洛韋等，為廣譜的抗病毒藥。在臨床上用于治療單純皰疹及與HSV感染相關的疾病，如多形性紅斑、帶狀皰疹、首發與復發性生殖器皰疹、HSV腦炎，以及水痘、帶狀皰疹和VZV腦炎、愛滋病、器官移植、惡性腫瘤病人嚴重的CMV感染所致的肺炎、腸炎及視網膜炎等。

鳥嘌呤為制備阿昔洛韋(ACV)、更昔洛韋(GCV)、伐昔洛韋(FCV)等的關鍵中間體。其化學名稱為：2-氨基嘌呤，分子式為：C₅H₅N₅O，結構式見下合成路線(合成路線2，合成路線3)中。目前其全球用量達到了1000噸/年左右。

鳥嘌呤的生產路線主要有3條，第一條是采用鳥苷經過酶發酵法制得，第二條是采用2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶(TAHP)硫酸鹽與甲酸反應制備(合成路線2)，第三條采用2,4-二氨基-6-羥基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)與濃甲酸在高壓(4-5bar)下在甲酸的沸點濃度下環合得到(合成路線3)。

TAHP硫酸鹽是采用氰乙酸甲酯與硝酸胍為起始原料，經游離環合、亞硝化、氫化還原、硫酸成鹽等反應制得。

合成路線2：

合成路線3：

文獻《廣東化工》(2011年39卷第24期，P59～60)公開了第二條路線的制備技術，見合成路線2，總摩爾收率92.8％。因其使用了大量的硫酸與嘧啶成鹽、大量的無水甲酸鈉參與反應、以及大量的鹽酸與鳥嘌呤成鹽后進行精制，產生了大量的高鹽、高酸廢水等問題。

專利文獻CN1966504A公開了以氰乙酸乙酯和硝酸胍為起始原料，制得的2,4-二氨基-6-羥基嘧啶在其甲酰胺溶液中，依次加入亞硝酸鈉、甲酰胺和濃甲酸的混合溶液、以及還原劑進行亞硝化、還原反應，再進一步進行環合反應制得鳥嘌呤的技術。該技術因為一步法合成，盡管降低了廢水與廢鹽的產生量，但產品中的雜質較雜而多，影響了產品的提純難度。

專利文獻CN10247866A公開了DAFHP作為原料，在不存在甲酰胺下在甲酸中在加或不加水下和在回流條件下反應來制備鳥嘌呤。此方法避免了使用甲酰胺帶來的缺點，然而，在反應混合物中，它也產生了對經濟和生態都不利的、堿金屬硫酸鹽形式的、不可避免的高鹽負荷。

由于鳥嘌呤水溶性及酯溶性都極差，采用上述技術制備的鳥嘌呤，含氮量符合元素分析要求的產品一直是比較難解決的問題，需要應用濃鹽酸成鹽、精制的合格產品。由此產生了大量高鹽、重酸性廢水，嚴重的環境不友好。

發明內容

針對現有技術中存在生產技術存在危廢與高鹽廢水量大，本發明提供了一種生產危廢產生量低、且無需成鹽精制的制備鳥嘌呤的原料-2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶甲酸鹽。

本發明同時提供了一種制備2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶甲酸鹽的方法，該方法工藝簡單，且溶劑可以實現全回收。