[發明專利]毛蕊異黃酮衍生物在制備治療ER陰性乳腺癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710927072.4
• 申請日: 2017-09-30
• 公開（公告）號: CN107669686B
• 公開（公告）日: 2019-11-15
• 發明（設計）人: 陳健;夏春波;田晶;王勇;葉雨
• 申請（專利權）人: 桂林醫學院
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 45107 桂林市持衡專利商標事務所有限公司
• 代理人: 唐智芳<國際申請>=<國際公布>=<進入

本發明公開了一種毛蕊異黃酮衍生物在制備治療ER陰性乳腺癌藥物中的應用。申請人通過實驗發現，該毛蕊異黃酮衍生物能夠下調MALAT1和GPR30的表達水平，并能失活ERK1/2、Akt磷酸化水平，抑制ER陰性乳腺癌細胞的增殖；其中MTT實驗表明，式(I)所示化合物在15μM時抑制SKBR3、MDA?MB?468增殖效果最明顯，而相同濃度的毛蕊異黃酮(15μM)對SKBR3、MDA?MB?468細胞增殖無明顯作用。所述的毛蕊異黃酮衍生物的結構如下述式(I)所示：

技術領域

本發明涉及一種毛蕊異黃酮衍生物在制備治療ER陰性乳腺癌藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

乳腺癌的發生率在所有成年女性腫瘤中大約占30％。而在美國，乳腺癌是所有婦科腫瘤中第二大致死因素。根據雌激素受體(ER)的表型差異，乳腺癌可以分為兩種亞型：ER陽性及ER陰性。在臨床上，ER陰性的乳腺癌更加難以治療。ER屬于核受體超家族的成員，分為兩種亞型:ERα和ERβ，前期實驗表明ERα介導內皮細胞增殖、新生血管生長都是通過經典的基因組和快速的非基因組效應來實現的。而對于ER陰性的乳腺癌，非基因組效應在其生長發育中占有更重要的地位。

G蛋白偶聯受體30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)是一種7次跨膜G蛋白偶聯受體。自2005年提出GPR30作為一種新型雌激素膜受體以來，有關GPR30參與雌激素快速非基因組通路的研究有很多。雌激素可以通過結合GPR30快速激活細胞信號轉導通路及下游效應分子，介導雌激素的快速非基因組效應進而影響細胞周期進程或導致細胞功能的變化。GPR30參與信號轉導的途徑主要有MAPK途徑和PI3K/Akt途徑。

基因組學研究表明人類絕大多數基因被轉錄成非編碼RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)。ncRNAs包括以miRNA為代表的短小RNA和長鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA(longnon-coding RNAs，lncRNAs)是一類轉錄本長度在200nt～100kb之間的ncRNAs分子。近年大量研究表明，LncRNAs參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾、核內運輸等多種重要的調控過程。MALAT1被發現具有反式轉錄調控作用的長鏈非編碼RNA，近年來研究表明MALAT1在原發性與轉移性乳腺癌中的表達顯著上調，并通過快速非基因組效應對乳腺癌細胞增殖產生影響，而沉默MALAT1表達則能快速通過非基因組效應抑制乳腺癌細胞的侵襲能力。

黃芪為豆科多年生草本植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。據藥典記載黃芪味甘，性微溫，具有補氣升陽、益衛固表、改善心功能、擴張冠狀動脈、利尿消腫、托瘡生肌、抗菌、抗病毒、抗疲勞、抗衰老、促進造血功能、保護肝臟等功效。

毛蕊異黃酮(calycosin)是從黃芪中提取和分離出來的一種異黃酮類化合物(馬曉豐等，蒙古黃芪中黃酮類成分的研究，中草藥，第36卷第9期,2005年9月，p1293-1296)，其結構式如下式所示：

已有的研究表明，毛蕊異黃酮具有抗氧化應激、抗病毒和調節細胞凋亡等作用，但其不足之處在于其有效濃度較大，靶點不明確。低濃度毛蕊異黃酮(<16μM)能夠促進ER陽性乳腺癌細胞MCF-7增殖；雖然高濃度毛蕊異黃酮(>20μM)能夠抑制ER陽性乳腺癌細胞MCF-7及T47D增殖，但是其對ER陰性乳腺癌細胞的增殖無影響(周黎明、陳健，不同濃度的毛蕊異黃酮對ER陽性乳腺癌細胞的作用及其機制研究，中國藥理學會第十一屆全國化療藥理學術研討會論文集，2012年7月1日，p322-323)。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎的毛蕊異黃酮衍生物在制備治療ER陰性乳腺癌藥物中的應用。