[發明專利]制備利巴韋林的方法

在審

• 申請號: 201710908543.7
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107722090A
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 許勇;范昭澤;黃璐;于靜
• 申請（專利權）人: 武漢中鈺鈺民醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H19/056
• 分類號: C07H19/056;C07H1/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種用化學方法合成利巴韋林的生產工藝。

背景技術

利巴韋林，又名病毒唑、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強效的抗病毒藥物，利巴韋林(英語：Ribavirin，俗稱病毒唑)是一種抗病毒藥，屬合成核苷類藥，對許多DNA和RNA病毒有抑制作用，其機理尚不清楚。主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎。利巴韋林的生產有三種方法：發酵法、酶促法和化學法。發酵法參見文獻(Journal of The Agricultural Chemical Society，50(9)，430-423(1976)，日本公開專利17830/1979)。

發酵法的優越性是可以直接從核糖或D-葡萄糖制備目標產物，操作簡單，三廢易于治理，能耗小。不足之處在于:(1)微生物的培養一般在20～40℃下進行，容易產生雜菌；(2)三氮唑核苷容易分解，收率低；(3)必須長時間培養，發酵液中的各種核苷、三氮唑核苷磷酸化物及其它代謝產物，使精制分離困難；(4)必須每次培養微生物，成本高；(5)原料單耗大,如葡萄糖用量560:1，TCA用量19:1。可見該法還需進一步深入研究。專利CN1368553A中采用發酵法，雖然提高了目標產物得率，縮短了發酵周期，但仍然不可能解決發酵本身相對于合成周期長的固有弊病，另外還發酵培養基的質量控制、菌體退化和菌體環保處理難等缺點。

酶促法由Witkowski等首創(參見US Patent3，976，545/1976)，以肌苷,鳥苷,黃苷或D-核糖-1-磷酸酯與1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)為原料,在核苷磷酸酯酶(PN Pase)的作用下合成利巴韋林，轉化率54.1％～95％不等。該法缺陷為需要的核糖-1-磷酸不易買到，純酶的價格昂貴。利巴韋林的產率受到核苷磷酸化酶活性的限制，以及以肌苷作核糖供體時，利巴韋林的產率都低于85％，其工業化也受到具體發酵原料和反應底物成本的限制。化學合成利巴韋林的方法很多，例如〔J.Med.Chem.(1972)，15.1150-1154〕描述了在磷酸二(對硝基苯基)酯存在下，通過在160-165℃下的熔融3-甲酯基三唑和四乙酰基核糖的1：1混合物來制備利巴韋林。該方法有產率顯著低于理論值、存在大量的副產物等一些缺點，使其幾乎沒有應用的意義。但是這類方法的操作步驟多，副產物多產率低，成本高。

國內外研究和報道最多的就是利巴韋林的化學法合成。化學法總體可分為鹵代糖法、肌苷法、腺苷法和核苷酸法四種主要經由酰化、縮合與氨解三步完成。例如下式所列的鹵代糖法將四乙酰核糖溴化物與三氮唑羧酸甲酯(TCM)高溫縮合反應,再經氨解反應制得目標產物。但該反應存在反應時間長，收率低，縮合反應溫度高，易使四乙酰核糖溴化物分解等缺陷，難以滿足工業化需求。

發明內容

本發明的目的在于解決上述技術問題，提供一種能高效率、高純度，且適合工業應用的制備利巴韋林的方法。

本發明的技術方案是通過下列方式進行的：

本發明的制備工藝以肌苷為原料，經過乙酰化、縮合、氨解步驟后制得目標產物，所述乙酰化反應是在三氯化鋁為催化劑的條件下進行的，所述縮合是在NaI為催化劑的條件下進行的，所述氨解是在甲醇鈉存在的條件下進行的。

優選的，所述制備工藝按照下列步驟進行：

(1)乙酰化：向肌苷中加入乙酰苯胺與三氯化鋁制備四乙酰核糖；

(2)縮合：將四乙酰核糖與三氮唑羧酸甲酯混合后，加入NaI；

(3)氨解：向縮合產物中加入二乙胺、甲醇鈉和甲醇得目標產物。

優選的，所述乙酰化與縮合反應是在有機溶劑存在的條件下進行的，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇，更優選甲醇。

優選的，所述乙酰化反應溫度為50-60℃，反應2-3小時，制得四乙酰核糖；所述縮合反應控溫50-70℃，反應時間為0.5-3小時；所述氨解反應控溫70-90℃，反應5-7小時。

優選的，所述乙酰化反應步驟中，肌苷與三氯化鋁的重量比為5:1-15:1，優選10:1。

優選的，所述縮合步驟中三氮唑羧酸甲酯與NaI的重量比為8:1-10:1，更優選9:1。

本發明通過選擇特定的乙酰化試劑與催化劑，提升了乙酰化效率，同時結合特定的縮合催化劑與氨解試劑，提高了目標產物的收率與純度。同時，與現有工藝相比，該反應通過特定反應條件的優化，縮短了反應時間，使反應更加容易操作，非常適合工業化應用。