[發明專利]一種對甲砜基甲苯的制備方法

有效

• 申請號: 201710902458.X
• 申請日: 2017-09-29
• 公開（公告）號: CN107501141B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 王興國;喬建超;王偉宏;李琦斌;廖仕學;劉聰
• 申請（專利權）人: 山東國邦藥業有限公司
• 主分類號: C07C317/14
• 分類號: C07C317/14;C07C315/00;C07C313/04
• 代理公司: 濰坊正信致遠知識產權代理有限公司 37255
• 代理人: 王偉霞

本發明公開了一種對甲砜基甲苯的制備方法，通過氯化亞砜和甲醇反應生成氯亞硫酸甲酯；再與甲苯和相應的催化劑反應生成對甲苯亞磺酸甲酯；與氫氧化鈉水溶液水解得到對甲苯亞磺酸鈉；與氯甲烷反應生成對甲砜基甲苯。本發明反應條件溫和，安全度高，產品總收率高，質量好；廢棄物排放少，具有很好的工業化前景。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體合成技術領域，尤其涉及一種對甲砜基甲苯的制備方法。

背景技術

對甲砜基甲苯的結構式為：

對甲砜基甲苯是重要的有機醫藥原料。為淺棕色粉狀結晶，熔點不溶于水，溶于一般有機溶劑，是生產對甲砜基苯絲氨乙酯的主要原料，而對甲砜基苯絲氨乙酯又是合成國家二類新藥佛洛芬和甲砜霉素的主要原料，甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯鹽酸鹽毒性低、副作用小；療效長，具有良好的抗菌作用，抗菌活性較氯霉素強6倍以上。在國外已廣泛允許用于免疫抑制狀態抗生素以及用作食品、飼料添加劑等，需求量逐年增長。目前甲砜霉素采用對甲砜甲苯合成對甲砜苯絲氨酸為原料路線；該路線原料易得，操作簡單，工藝路線短，設備利用率及收率均比其他方法高。此法在勞動保護及降低成本方面具有較高的生產價值。故現階段，國內甲砜霉素合成采用對甲砜甲苯為原料法的產量越來越大。造成國內對甲砜甲苯的生產量滿足不了市場的需求。

現有成熟的對甲砜基甲苯的生產工藝，采用間歇式反應釜，以甲苯為原料經氯磺酸磺化得到對甲苯磺酰氯，經亞硫酸鈉還原成對甲苯亞磺酸鈉，再用氯甲烷進行甲基化反應制成對甲砜基甲苯。

其工藝流程如下所示：

該方法的不足之處：一是該合成路線是一種“直線型”合成路線；總收率低，二是制備對甲苯磺酰氯還原產生的含鹽廢水難以處理，環保壓力大；三是磺化過程產生了大量混合廢酸，難以分離。

發明內容：

本發明的目的是：提供一種對甲砜基甲苯的制備方法，該方法工藝簡單，廢棄物排放少，產品收率高，質量好，安全環保。

本發明的反應原理如下：

為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：

一種對甲砜基甲苯的制備方法，包括以下步驟：

a.以質量比為1:8～12將氯化亞砜滴加至甲醇溶液中，滴加完后控制溫度在20℃～30℃，反應得到氯亞硫酸甲酯；

b.酰化反應：將甲苯和步驟a得到的氯亞硫酸甲酯以質量比為5～40:1加入到反應釜中，然后加入加氫催化劑，控制反應溫度為50℃～100℃進行反應，得到對甲苯亞磺酸甲酯；

c.水解反應：將氫氧化鈉水溶液滴加到對甲苯亞磺酸甲酯溶液中，其中氫氧化鈉水溶液與對甲苯亞磺酸甲酯的質量比為5～40:1，在0℃～80℃下保溫條件下攪拌得到對甲苯亞磺酸鈉；

d.甲基化反應：將氯甲烷通入到對甲苯亞磺酸鈉在85℃～95℃下保溫至壓力穩定，經萃取劑萃取后蒸餾得到對甲砜基甲苯。

優選的，所述的步驟a中的氯化亞砜與甲醇的質量比為1:10，反應溫度為25℃，反應時間為0.5h～1.5h。

優選的，所述的步驟b中的酰化反應溫度為60℃～90℃；反應時間為9小時～12小時；較優的為10小時～11小時；甲苯與氯亞硫酸甲酯的質量比為10～20:1。

優選的，所述的步驟b中的加氫催化劑為氯化鋁、納米β沸石或納米Y沸石。較優的為硅鋁比為60的納米Y沸石；納米Y沸石為經硫酸酸化的納米Y型沸石。

優選的，所述的步驟b中的納米Y沸石與氯亞硫酸甲酯的質量比為0.05～0.3:1，較優的為0.12～0.2:1。