[發明專利]咪唑并噠嗪類IRAK4抑制劑及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710893420.0
• 申請日: 2017-09-26
• 公開（公告）號: CN107652293A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 張惠斌;陳運;周金培;劉雪婷;馬惠
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5025;A61K31/5377;A61P37/02;A61P29/00;A61P35/00;A61P9/10;A61P35/02;A61P19/02;A61P11/00;A61P17/06;A61P1/04;A61P1/00
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技術領域

本發明屬于藥物領域，特別涉及一種咪唑并噠嗪類化合物或其藥學上可接受的鹽，及其制備方法和作為IRAK4抑制劑的用途。

背景技術

目前發現哺乳動物中有四個IRAK家族成員：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4。白細胞介素-1(IL-1)受體相關激酶-4(IRAK4)是細胞內一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，包括一個中央激酶結構域和一個死亡結構域(DD)，其在Toll/IL-1受體(TIRs)的信號轉導中起至關重要的作用(Janssens S，et al.Mol Cell.2003，11(2)，293-302)。當配體結合IL-1受體家族和Toll樣受體后招募銜接蛋白髓樣分化因子88(MyD88)，MYD88通過其死亡結構域的同型相互作用招募IRAK4，并激活其激酶活性，并通過與IRAK1相互作用激活并使其磷酸化，從而啟動NF-κ B介導的轉錄激活信號。同時，TLR7，8，9信號可誘導激活轉錄因子IRF5，IRF7和l型INF的表達。IRAK4信號作為TLRs和IL-1受體家族的下游，在先天性免疫和獲得性免疫中處于橋梁作用(Liu Y，et al.Clin Rev Allergy Immunol.2013，47，136-147)。在過表達的情況下，IRAK蛋白均參與介導NF-κ B和MAPK級聯信號通路，然而只有IRAK1和IRAK4表現激活的激酶活性。同時IL-1誘導的NF-κ B信號激活不需IRAK1激酶活性但須要IRAK4的激酶活性(Li S，et al.Proc Natl Acad Sci USA99(8)，2002，5567-5572)。

用TLR2、TLR4或TLR9配體刺激IRAK4缺陷或者IRAK4敲除的小鼠模型，其體內的細胞因子表達水平明顯降低(Lye E，et al.Eur J Immunol，2008，38(3)，870-876)，證明了包括動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡和炎癥性腸疾病在內的一系列的疾病都與MyD88依賴性的TLR有關。IRAK4在TIRs的信號轉導過程中扮演著及其重要的作用，但是IRAK4缺失的患者僅在嬰幼兒期對于相當窄的抗菌譜(化膿性細菌)較容易表現感染，并且隨著年齡的增長而不再容易發生感染(Cheng-Lung Ku，et al.J Exp Med.204(10)，2007，2407-2422)。從觀察到的IRAK4缺失患者表型，表明特異性IRAK4抑制劑具有可觀的臨床安全性。

近期研究表明sirukumab與siltuximab這兩款白細胞介素-6(IL-6)抑制劑能有效改善免疫病患者心境低落和缺乏快感的抑郁癥狀，這也為治療抑郁癥這種越發常見的疾病，提供了一種新的思路。而IRAK4抑制劑能有效降低IL-6的產生，從而IRAK4抑制劑亦能達到抗抑郁的作用。

增強的IRAK4表達和活性被認為與阿爾茲海默癥有關。通過免疫組化分析，尸檢阿爾茲海默癥大腦組織的小膠質細胞和星形膠質細胞相較于正常情況存在IRAK4蛋白增加的現象。表明阿爾茲海默癥患者中IRAK4蛋白激酶活性增加。體外研究顯示，IRAK1/4抑制劑能減少小膠質細胞在脂多糖誘導下的單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)分泌，以及IL-1β誘導的星形膠質細胞MCP-1和IL-6的分泌。同時小膠質細胞和星形膠質細胞體外攝取淀粉樣蛋白β的能力不受IRAK1/4的影響。因此選擇性抑制IRAK1/4能抑制促炎癥反應且不影響膠質細胞攝取淀粉樣蛋白，這就表明IRAK4信號通路是調節阿爾茲海默癥中神經炎癥的潛在靶點。(Hoozemans.J.J.M.et al.，Clin.Cell.Immunol 2014，5：4)