[發(fā)明專(zhuān)利]一種促進(jìn)細(xì)胞和器官移植后血管重建的生物膠及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710877918.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107693849B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙應(yīng)征;傅紅興;朱群燕;劉成洋;蔣煊;魯翠濤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61L27/50
• 分類(lèi)號(hào): A61L27/50;A61L27/54;A61L27/20;A61L27/22
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供了一種促進(jìn)細(xì)胞和器官移植后血管重建的生物膠及其制備方法，該生物膠的主要組分包括透明質(zhì)酸鈉凝膠、CMRL?1066培養(yǎng)基、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、HAX?1、胰島素和肝素鈉。本發(fā)明的生物膠將所有能夠協(xié)同細(xì)胞生長(zhǎng)因子起效的組分有效結(jié)合起來(lái)，形成一種制劑，應(yīng)用于細(xì)胞和器官移植，使操作過(guò)程更便捷、安全和高效，在延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子發(fā)揮促微血管重建等組織修復(fù)作用時(shí)間的同時(shí)降低細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。該生物膠用于細(xì)胞和器官的移植，特別適用于胰島移植。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生物膠及其制備方法，具體涉及一種促進(jìn)細(xì)胞和器官移植后血管重建的生物膠及其制備方法。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸鈉是從牛眼玻璃體中分離出的一種含糖醛酸和氨基己糖的高分子多糖物質(zhì)，不同工藝制備的透明質(zhì)酸鈉的分子量也不一樣，天然性狀的透明質(zhì)酸鈉分子量通常在80～250萬(wàn)之間。一般認(rèn)為分子量越大則其彈性增加，具有較好的粘連性。透明質(zhì)酸鈉作為一種天然的多糖物質(zhì)，其凝膠具有無(wú)種屬特異性、無(wú)毒性、生物相容性好、溶解性較高的特性。作為一種新型的生物材料，透明質(zhì)酸鈉凝膠被廣泛用于各種臨床及科學(xué)的研究，比如作為外科手術(shù)的相應(yīng)輔助材料，防止骨關(guān)節(jié)炎、防止婦產(chǎn)科及宮腔等手術(shù)的各種粘連、預(yù)防術(shù)后的外傷性退變以及用于藥物釋放的載體，所以透明質(zhì)酸鈉凝膠在臨床上的廣泛應(yīng)用也驗(yàn)證了其安全性和有效性。透明質(zhì)酸鈉凝膠的粘連性隨分子量的增大而增大，一般為80～250萬(wàn)分子量，常用160萬(wàn)分子量。

細(xì)胞生長(zhǎng)因子對(duì)于創(chuàng)傷組織修復(fù)起到重要作用，其中以酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF1)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF2)等成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用最為明顯。FGF1主要分布于腦、垂體、神經(jīng)組織、視網(wǎng)膜、腎上腺、心臟和骨等器官或組織內(nèi)。人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一類(lèi)對(duì)來(lái)源于中胚層和神經(jīng)外胚層的多重類(lèi)型的細(xì)胞具有廣泛的生物學(xué)活性的細(xì)胞生長(zhǎng)因子。近年研究表明，F(xiàn)GF1可促進(jìn)血管生長(zhǎng)、創(chuàng)傷愈合、骨骼修復(fù)、潰瘍愈合、神經(jīng)組織修復(fù)及胚胎的發(fā)育與分化。FGF2有50％的氨基酸序列與FGF1相同。FGF2是一種已被廣泛證實(shí)的血管生長(zhǎng)的刺激因子，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，趨化血管的內(nèi)膜細(xì)胞，刺激各類(lèi)細(xì)胞的增殖、分化與遷移。此外，F(xiàn)GF2還有促毛細(xì)血管出芽、抗胰島凋亡、誘導(dǎo)增殖分化為多種細(xì)胞等作用。

隨著人類(lèi)醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，細(xì)胞和器官的移植治療已逐漸成為挽救危重病人的重要手段，目前，骨髓移植、干細(xì)胞移植和胰島細(xì)胞移植在臨床治療中取得了顯著的療效。作為根治臨床1型糖尿病和2型糖尿病終末期患者的好方法，胰島細(xì)胞移植對(duì)胰腺供體要求低、移植操作簡(jiǎn)單，幾乎不需要手術(shù)、副作用小，逐漸成為替代全胰腺移植的最佳療法。

細(xì)胞和器官的移植技術(shù)的關(guān)鍵是要保證移植后的組織微觀結(jié)構(gòu)和生物活性的快速恢復(fù)。在細(xì)胞和器官?gòu)脑隗w到離體的處理過(guò)程中，原組織內(nèi)部豐富的微血管結(jié)構(gòu)被破壞，因此移植后的細(xì)胞和器官生物活性有所下降，因此需要添加必要的活性因子，促進(jìn)移植部位組織微血管結(jié)構(gòu)的重建。

目前報(bào)道的促進(jìn)細(xì)胞和器官移植后血管重建的方法都是通過(guò)加入各類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)移植部位組織微血管結(jié)構(gòu)的重建。作為生物活性大分子，各類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)因子都存在生物半衰期短、活性不持久等問(wèn)題，并且單靠細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用，不能良好地協(xié)調(diào)再生細(xì)胞的增殖、黏附及轉(zhuǎn)移等過(guò)程，容易形成腫瘤，從而得不償失，極大限制了細(xì)胞和器官移植技術(shù)在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展。盡管有人加入一些親水大分子試劑，保護(hù)細(xì)胞生長(zhǎng)因子的活性，延長(zhǎng)其釋放速度。但是該技術(shù)沒(méi)有從根本上解決細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，反而因延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用，增加了誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。已有的各類(lèi)抗腫瘤藥物的毒性大，并且拮抗細(xì)胞生長(zhǎng)因子促微血管重建等組織修復(fù)作用，因此不能與細(xì)胞生長(zhǎng)因子聯(lián)合應(yīng)用于細(xì)胞和器官的移植治療中。

因此，如何保證細(xì)胞生長(zhǎng)因子在細(xì)胞和器官移植后血管重建中的作用，同時(shí)避免活性因子的自身缺點(diǎn)和誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，已成為制約當(dāng)前細(xì)胞和器官移植技術(shù)發(fā)展的瓶頸。目前尚未見(jiàn)到有效技術(shù)，能夠協(xié)同細(xì)胞生長(zhǎng)因子在細(xì)胞和器官的移植治療中起效，一方面延長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子發(fā)揮促微血管重建等組織修復(fù)作用時(shí)間，另一方面降低細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容