[發明專利]硫辛酸雜質A的制備方法

在審

• 申請號: 201710874284.0
• 申請日: 2017-09-25
• 公開（公告）號: CN107652264A
• 公開（公告）日: 2018-02-02
• 發明（設計）人: 俞元龍;程震學
• 申請（專利權）人: 蘇州華諾醫藥有限公司
• 主分類號: C07D341/00
• 分類號: C07D341/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司32102
• 代理人: 姚姣陽

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及到硫辛酸雜質A的制備方法。

背景技術

硫辛酸雜質A是硫辛酸生產中的關鍵雜質，也稱三硫化物；英文名：1,2,3-Trithiane-4-pentanoic acid；Thioctic acid impurity A；化學名：1,2,3-三硫環己基-4-戊酸；CAS NO：1204245-29-3；分子式：C₈H₁₄O₂S₃；分子量：238.39；結構式：

外觀：類白色或淡黃色結晶或結晶性粉末；熔點：68-70℃。

α-硫辛酸屬于維生素B類藥物，是人體糖代謝中關鍵輔酶的主要成分，用于治療糖尿病、慢性肝炎等。硫辛酸雜質A是α-硫辛酸合成中的關鍵雜質，按照藥典和法規的要求，α-硫辛酸的質量控制中應嚴格控制雜質A的含量，雜質A的含量≦0.1％。我國作為α-硫辛酸的生產大國，α-硫辛酸年出口銷售量占世界市場的80％以上，提高產品質量，控制雜質A的含量，需要高純度的雜質A作為對照品，這是藥典和法規的基本要求。

目前世界上還未見合成硫辛酸雜質A的文獻報道，本發明提供的技術可以制備高純度的雜質A，滿足對α-硫辛酸質量控制的需求。

發明內容

為了解決現有技術的不足，本發明提供了一種硫辛酸雜質A的制備方法。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：

一種硫辛酸雜質A的制備方法，包括如下步驟，以硫磺、硫化鈉為原料，制備三硫化鈉，趁熱滴加雙氯單酯進行環合反應，滴加氫氧化鈉，進行堿性水解；再通過鹽酸酸化后用甲苯進行提取，收集甲苯液，對甲苯液采用硅膠層析法進行分離收集到含雜質A的洗脫液，最后對洗脫液進行精制得硫辛酸雜質A，其反應方程式如下：

優選地，包括如下步驟：

S1、制備三硫化鈉，在反應容器中加入乙醇、硫磺、硫化鈉，回流反應2小時；

S2、趁熱在S1中滴加雙氯單酯，加畢，回流4小時，蒸餾回收一半乙醇；

S3、加入氫氧化鈉溶液，水解反應4小時，蒸餾回收另一半乙醇；

S4、蒸餾畢，冷卻到25℃，滴加5％鹽酸酸化至pH值2-3，用甲苯提取兩次，分層，合并甲苯液；

S5、將S4中的甲苯液加壓注入硅膠層析柱，甲苯液上柱完畢后，用氯仿洗脫層析柱，定量收集洗脫液，對洗脫液進行TLC檢驗，收集含雜質A的洗脫液。

優選地，所述制備方法還包括：

S6、合并富含雜質A的氯仿溶液，轉移至配有攪拌、加熱和冷凝裝置的蒸餾容器中，加熱蒸餾，收集氯仿進行循環利用，減壓至干，得到硫辛酸雜質A粗品。

優選地，所述制備還包括硫辛酸雜質A的精制方法，包括如下步驟：

將制得的硫辛酸雜質A粗品加入乙酸乙酯，攪拌加熱溶解，趁熱過濾，濾液加入環已烷，冷卻至0℃，保溫2小時，過濾，用硫辛酸雜質A約1-2倍量環已烷洗滌，濾干，于30-35℃減壓干燥12小時，得到硫辛酸雜質A，收率44.9％-46.1％，熔點：68-70℃，含量≧99.0％。

優選地，所述S1與S2中雙氯單酯、硫磺和硫化鈉的摩爾比為1：2-3：1。

優選地，所述S4中甲苯的量為雙氯單酯投入量的1.5-2倍。

優選地，所述乙酸乙酯和環已烷的重量比為1：4。

優選地，所述S1中乙醇濃度為70％-100％，氫氧化鈉溶液濃度為10％。

優選地，所述S4中鹽酸濃度為5％。

本發明的有益效果體現在：本發明可以制備高純度的雜質A，收率高，且雜質A的含量≧99.0％，完全滿足對α-硫辛酸質量控制的需求。

具體實施方式

以下結合實施例具體闡述本發明的技術方案，本發明揭示了一種硫辛酸雜質A的制備方法，其反應式如下所示，

實施例一：