[發明專利]新的取代環已酮類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710848386.5
• 申請日: 2017-09-19
• 公開（公告）號: CN107602426B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發明（設計）人: 黃錫山;馮汝華;黃中書;黃鐵強;王麗;張俊珺
• 申請（專利權）人: 汕頭經濟特區鮀濱制藥廠
• 主分類號: C07C303/34
• 分類號: C07C303/34;C07C307/02;C12P7/26;A61K31/18;A61P25/28
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

1.一種具有式(I)所示結構的取代環己酮類化合物：

2.一種權利要求1所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a、化合物1在酸存在的條件下與羥基保護試劑反應，得到4，5位羥基用丙酮叉保護的化合物2；

b、化合物2在堿存在的條件下與磺酰氯反應，得到化合物3；

c、化合物3與碳酸銨反應，得到化合物4；

d、化合物4在酸存在的條件下脫丙酮叉保護，即得所述取代環己酮類化合物；

所述化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的結構式分別如下：

3.根據權利要求2所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，

步驟a中所述的羥基保護試劑為2,2-二甲氧基丙烷，所述酸為對甲基苯磺酸；所述化合物1、2,2-二甲氧基丙烷與對甲基苯磺酸的摩爾比為1:20-28:1-1.5；所述反應的反應溫度為20-60℃，反應時間為15-25h；及/或，

步驟b中所述堿為吡啶；所述化合物2、磺酰氯與吡啶的摩爾比為1:3-5：2-4；所述反應的反應溫度為20-60℃，反應時間為3-5h；及/或，

步驟c中所述化合物3與碳酸銨的摩爾比為1:2～1:20；所述反應的反應溫度為30-100℃，反應時間為1-10h；及/或，

步驟d中所述酸為對甲基苯磺酸；所述化合物4與對甲基苯磺酸的摩爾比為1:2～1:5；所述反應的反應溫度為30-100℃，反應時間為0.5-10h。

4.根據權利要求2或3所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物1的制備方法包括以下步驟：

(1)將海洋真菌接入種子培養基中，搖床培養，得到種子培養液；所述海洋真菌為保藏編號為GDMCC No：60217的SYSU-HQ3菌株；

(2)將所述種子培養液接入發酵培養基中，靜置培養，得到發酵產物；所述靜置培養的溫度為20-30℃，培養時間為24-32天；

(3)將所述發酵產物過濾，得到菌體，將所述菌體用甲醇浸泡，將所得浸泡液經濃縮和分離后得到化合物1；

步驟(3)所述分離為層析分離，所述層析分離包括以下步驟：

(i)將濃縮后所得浸膏用硅膠柱進行柱層析分離，分別以乙酸乙酯的體積分數為10％、20％、40％、60％、80％、100％的乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑進行梯度洗脫；

(ii)收集步驟(i)中的洗脫液，再以葡聚糖Sephadex LH-20凝膠柱進行層析分離，以體積比為1:1的甲醇-氯仿為洗脫劑進行洗脫；

(iii)收集步驟(ii)中的洗脫液，再用硅膠柱進行柱層析分離，以乙酸乙酯的體積分數為40％的乙酸乙酯-石油醚為洗脫劑進行洗脫，獲得化合物1。

5.根據權利要求4所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述種子培養基由以下配比的組分組成：馬鈴薯180-220g，葡萄糖18-22g，水1L。

6.根據權利要求4所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述發酵培養基由以下配比的組分組成：谷物5400-6600g，海鹽150-210g，水6L。

7.根據權利要求4所述的取代環己酮類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述搖床培養的條件為：轉速100-140rpm，溫度20-35℃，培養時間24-84小時。

8.權利要求1所述的取代環己酮類化合物在制備乙酰膽堿酯酶抑制劑中的應用。

9.權利要求1所述的取代環己酮類化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑在制備防治阿爾茨海默癥的藥物中的應用。

10.一種防治阿爾茨海默癥的藥物，其特征在于，所述藥物的活性成分含有權利要求1所述的取代環己酮類化合物。