[發(fā)明專利]一種2-取代-2H-吲唑類化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710840374.8
• 申請(qǐng)日: 2017-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN107602472B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 潘仙華;張榮;陳彥宇;彭邱君;胡劍;周藝軍;徐蘭婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D231/56
• 分類號(hào): C07D231/56;C07D409/04;C07D405/04;C07D403/04
• 代理公司: 上海申匯專利代理有限公司 31001
• 代理人: 吳寶根

本發(fā)明提供了一種2?取代?2H?吲唑類化合物的制備方法,在亞銅催化劑作用下，取代的1H?吲唑和芳基碘鎓鹽在低分子量極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到相應(yīng)的2?取代?2H?吲唑類化合物，1H?吲唑和芳基碘鎓鹽的摩爾比為1：1.2。本發(fā)明從易得的1H?吲唑類化合物出發(fā)，采用廉價(jià)的亞銅為催化劑，反應(yīng)條件溫和，生成的目標(biāo)化合物產(chǎn)率高，對(duì)多種官能團(tuán)有很好的兼容性等特點(diǎn)。可以廣泛的應(yīng)用于合成帶各種取代基的2?取代?2H?吲唑類化合物，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體來說是一種2-取代-2H吲唑類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

吲唑類化合物作為吲哚類化合物的生物電子等排體，具有廣泛的生理藥理活性。吲唑根據(jù)取代的方式不同，存在1H吲唑和2H吲唑兩種異構(gòu)體。近年來， 2H吲唑類化合物特別是在抗癌抗腫瘤等方面表現(xiàn)出了非常優(yōu)異的活性。例如：鹽酸帕唑帕尼(Pazopanibhydrochloride，化合物1)可用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者；尼拉帕尼(Niraparib，化合物2)可以用于卵巢癌的治療；Ind-Cl(化合物4) 是一種對(duì)雌激素受體β具有高度選擇性的配體。以下是一些具有典型2H-吲唑類化合物結(jié)構(gòu)的活性化合物和藥物。

相比較而言，對(duì)于1H吲唑類化合物的制備研究更為深入，而2H吲唑類化合物的制備卻鮮有報(bào)道。目前比較通用的制備2H吲唑類化合物的方法，是以鄰硝基苯甲醛為底物，與相應(yīng)的胺在高溫下縮合得到亞胺中間體，再于三苯基磷等還原劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)的還原環(huán)化反應(yīng)得到2H吲唑類化合物。但是存在反應(yīng)溫度較高，對(duì)多種官能團(tuán)不兼容等不足(Cadogan,J.I.G.；Mackie,R.K.Org. Synth.1968,48,113.)。近年來發(fā)展的一些方法也能合成相應(yīng)的2H吲唑類化合物，例如：Davis-Beirut反應(yīng)(Kurth,M.J.；Olmstead,M.M.；Haddadin,M.J.J.Org. Chem.2005,70,1060.)；銠催化的C-H加成環(huán)合反應(yīng)(Jeong,T.；Han,S.H.；Kim,I.S. et.all.Org.Lett.2016,18,232.)；[3+2]極性環(huán)加成反應(yīng)(Fang,Y.；Wu,C.；Larock,R. C.；Shi,F.J.Org.Chem.2011,76,8840.)；鈀(Yong,W.；Park,S.；Yun,H.；Lee,P.H. Adv.Synth.Catal.2016,358,1958.)或銅(Kumar,M.R.；Park,A.；Park,N.；Lee,S.W. Org.Lett.2011,13,3542.)催化的多米諾反應(yīng)等，但是或多或少存在催化劑昂貴，反應(yīng)條件苛刻等問題。

利用更加易得的1H吲唑?yàn)榈孜铮l(fā)生吲唑N-2位選擇性的偶聯(lián)反應(yīng)是合成 2-取代-2H吲唑最為直接的方法。但是由于吲唑N1位和N2位的都具有一定的親核性，導(dǎo)致反應(yīng)一般會(huì)優(yōu)先得到以N1位偶聯(lián)的產(chǎn)物為主要的異構(gòu)體。2004年， Buchwald課題組在研究銅催化下1H吲唑與芳基碘/溴代物的偶聯(lián)反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)對(duì)于吲唑N1位的選擇性高達(dá)58％-95％(Anilla,J.C.；Baskin,J.M.；Barder,T. E.；Buchwald,S.L.J.Org.Chem.2004,69,5578.)。2014年Taillefer小組利用芳基重氮化合物作為親電試劑，在銅催化下與1H吲唑偶聯(lián)的反應(yīng)中也是得到以N1 位偶聯(lián)的產(chǎn)物為主要的異構(gòu)體(Toummini,D.；Tlili,A.；Ouazzani,F.；Taillefer,M. Chem.Eur.2014,20,14619.)。

鑒于2H吲唑類化合物廣泛的生物活性和藥用價(jià)值，發(fā)展新的制備方法用于 2H吲唑類化合物的制備是非常必要的。綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種利用直接的選擇性1H吲唑N2位的偶聯(lián)反應(yīng)合成2-取代-2H吲唑的催化體系。

發(fā)明內(nèi)容