[發(fā)明專利]一類四氫咔唑類小分子有機化合物及其在制備抗菌藥物中的用途及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710819964.2 | 申請日： | 2017-09-13 |
| 公開（公告）號： | CN107739371B | 公開（公告）日： | 2020-08-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳益華;楊財廣;蘇立強;李家慧;趙秋華;吳海剛;劉明耀 | 申請（專利權(quán)）人： | 華東師范大學(xué);中國科學(xué)院上海藥物研究所 |
| 主分類號： | C07D403/12 | 分類號： | C07D403/12;C07D209/88;C07D409/12;C07D209/86;C07D405/12;A61K31/403;A61K31/506;A61P31/04 |
| 代理公司： | 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31257 | 代理人： | 董紅曼 |
| 地址： | 200062 上*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一類 四氫咔唑類小 分子 有機化合物 及其 制備 抗菌 藥物 中的 用途 方法 | ||
本發(fā)明公開了一種如結(jié)構(gòu)式(I)所示的四氫咔唑類小分子有機化合物或藥學(xué)上可接受的鹽及藥物組合物，以及其在制備抗菌藥物中的用途，本發(fā)明所述小分子化合物能有效抑制革蘭氏陽性菌，同時對臨床上較難治療的多藥耐藥的金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌如具有很好的抑制效果，可用于制備高效的抗細(xì)菌感染藥物。本發(fā)明還公開了含有所述化合物的制備方法。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一系列四氫咔唑類小分子化合物及類似物，以及該類化合物或含有該類化合物的藥物組合物在制備抗多種細(xì)菌感染的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法。
背景技術(shù)
細(xì)菌耐藥性(Bacterial Resistance)又稱抗藥性，系指細(xì)菌對于抗菌藥物作用的耐受性，耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降1。它一般分為固有耐藥和獲得性耐藥(是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的主要原因)，它包括：耐藥基因的擴增與轉(zhuǎn)染、靶點的突變、細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透作用改變或藥物外排的增加而減少抗生素的攝入、對進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)抗生素的修飾或酶學(xué)失活，此外還包括靶點的過表達(dá)或給藥不足、其他靶點的競爭而導(dǎo)致靶點的抑制率降低2，近年來通過免疫學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌表面的一些毒力因子如Protein A可以幫助其實現(xiàn)免疫逃逸而產(chǎn)生耐藥性3。細(xì)菌的耐藥性作為病原體的一種防御機制一直存在，同時在抗生素的誘導(dǎo)下愈演愈烈。
早在第一個抗生素進(jìn)入臨床之前，就已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌的存在4。已發(fā)現(xiàn)的引起人體感染的耐藥菌有很多5，比如：用于淋病最后治療手段的第三代頭孢菌素現(xiàn)在也已失去療效，導(dǎo)致淋球菌引起的感染無法治療6；口服用于治療大腸桿菌引起的尿路感染的氟喹諾酮現(xiàn)在也產(chǎn)生了耐藥性；用于腸道細(xì)菌感染治療的碳青霉烯類抗生素也有耐藥性的病例被報道出來，此外還包括耐加氧西林的金黃色葡萄球菌、艱難梭菌、沙門氏菌、衣原體、結(jié)核桿菌。2014年WHO的一份研究報告表明，細(xì)菌耐藥性在全球的蔓延使得其治療變得越來越有挑戰(zhàn)性，據(jù)估計如果人類不能有效地開發(fā)新的類型的抗生素，到2050年由耐藥性感染每年所造成的死亡人數(shù)將達(dá)到1000萬人，造成的全球經(jīng)濟(jì)損失將達(dá)到10000億美元7。
研發(fā)新型抗生素是解決耐藥菌在世界范圍內(nèi)的傳播的最重要的措施，但不幸的是在過去50年的研究中，只有5個新的類型的抗生素被開發(fā)，利奈唑胺，達(dá)托霉素，瑞他莫林，非達(dá)霉素，貝達(dá)喹啉，但這五個新藥只能靶向革蘭氏陽性菌，因此探索新的藥物作用靶點及開發(fā)新的類型的抗生素在解決抗生素耐藥性問題中是十分迫切的8。
針對目前耐藥菌感染情形越來愈加嚴(yán)峻，同時新的類型和作用機制的抗生素開發(fā)呈逐年下降的趨勢，因此開發(fā)新的結(jié)構(gòu)和作用機制的抗生素具有重要意義9。
四氫咔唑類小分子有機化合物及其類似物具有多方面的生物活性，如抗腫瘤作用10，抗病毒作用11,12，激酶抑制作用等，其在抗菌方面的報道較少。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于前期的研究，發(fā)現(xiàn)了一類四氫咔唑類小分子有機化合物，他們具有潛在的抗菌活性，通過結(jié)合相關(guān)研究成果，設(shè)計了一類結(jié)構(gòu)新穎的四氫咔唑類小分子有機化合物，并對其進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)這類化合物對多藥耐藥的細(xì)菌具有明顯的抑制作用，所述多藥耐藥的細(xì)菌包括革蘭氏陽性菌(如金黃色葡萄球菌Newman菌株)，及多藥耐藥的金黃色葡萄球菌(NRS-1，NRS-70，NRS-100，NRS-108，NRS-271)，革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌(AB1157、DH5a)，銅綠假單胞菌PA01)均具有明顯的抑制作用，下面主要對本發(fā)明內(nèi)容做一詳述。
本發(fā)明的第一個目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有抗菌活性的四氫咔唑類小分子抑制劑。
本發(fā)明合成了一種四氫咔唑類小分子有機化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其由下述結(jié)構(gòu)式(I)表示：
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