[發(fā)明專利]一種磁性納米藥物載體的制備及其負載鹽酸阿霉素的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710815721.1
• 申請日: 2017-09-12
• 公開（公告）號: CN107551275B
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設計）人: 梁文婷;戎艷琴;蘆冬濤;馬學文;范麗芳;董文娟;董川;雙少敏
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K47/04;A61K47/36;A61K47/69;A61K9/00;A61K41/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司) 14105
• 代理人: 雷立康;朱世婷

1.一種磁性納米藥物載體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

1)環(huán)糊精--透明質酸超分子聚合物的制備：

首先將17-19gβ-環(huán)糊精和11-12g對甲苯磺酰氯依次緩慢加入100-150mL吡啶溶劑中并進行攪拌，室溫下反應5-8h；通過旋轉蒸發(fā)去除吡啶溶劑，再通過水中重結晶、冷丙酮洗滌純化制得沉淀物單-6-脫氧-6-(對甲苯磺酰基)-β-環(huán)糊精；

然后將4-6g單-6-脫氧-6-(對甲苯磺酰基)-β-環(huán)糊精和10-12g乙二胺溶于20-30mL N-N-二甲基甲酰胺中，并在氮氣環(huán)境中、80℃下磁力攪拌反應18-24小時，待反應完成后，將混合物冷卻至室溫，然后用冷丙酮洗滌3-5次去除殘余物乙二胺并在真空下進行干燥，制得白色粉末；

最后通過22-24mg 1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和13-15mg N-羥基琥珀酰亞胺溶液活化40-42mg透明質酸，并連續(xù)攪拌2小時制得分散液，將白色粉末加入到上述分散液中，使混合液在室溫下反應18-24小時，在去離子水中透析純化，冷凍干燥后制得環(huán)糊精--透明質酸超分子聚合物；

2)磁性氧化石墨烯的制備：

通過超聲處理將180-220mg氧化石墨烯在去離子水中剝離1小時制得氧化石墨烯分散液，然后將其置于三頸燒瓶中加熱至60-80℃；

將氮氣通入氧化石墨烯溶液10-15分鐘除去其中的空氣，在氮氣環(huán)境中，以800r/min的速度進行機械攪拌，將2.7g FeCl₃·6H₂O和1.0g FeCl₂·4H₂O溶解于氧化石墨烯溶液中，制得反應液；

然后滴加濃氨水直到反應液的pH調至9-12；將反應物在80℃下攪拌1-3小時，得到磁性黑色沉淀；冷卻至室溫后，磁滯分離，將黑色沉淀物用去離子水和無水乙醇反復洗滌后冷凍干燥20-30h，得到磁性氧化石墨烯粉末；

3)環(huán)糊精-透明質酸聚合物功能化的磁性納米藥物載體的制備：

首先將180-220mg步驟2)中所獲得的磁性氧化石墨烯粉末超聲分散在180-220mL的乙醇中30-40分鐘以確保其完全溶解，在氮氣保護下加入200-400μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，室溫下機械攪拌6-8小時；反應完成后，通過磁滯分離棄去上清液，將沉淀物分別用乙醇和去離子水洗滌3次以上，冷凍干燥后得到氨基化的磁性氧化石墨烯納米復合物；

將48-52mg步驟1)中所獲得的環(huán)糊精--透明質酸超分子聚合物在去離子水中超聲處理1-3小時，待其完全溶解后，加入22-24mg 1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和13-15mg N-羥基琥珀酰亞胺，連續(xù)攪拌2-4小時，用以活化環(huán)糊精-透明質酸超分子聚合物的羧基；將氨基化的磁性氧化石墨烯納米復合物加入到活化后的環(huán)糊精--透明質酸超分子聚合物溶液中，反應物在室溫下攪拌24-48小時后，冷凍干燥以制得環(huán)糊精-透明質酸聚合物功能化的磁性納米藥物載體；

4)環(huán)糊精-透明質酸聚合物功能化的磁性納米藥物載體負載鹽酸阿霉素：

向4mL濃度范圍為1-300mg/L的鹽酸阿霉素溶液中加入0.5mg步驟3)制得的環(huán)糊精-透明質酸聚合物功能化的磁性納米藥物載體，常溫下振蕩7小時后，磁滯分離即可。

2.根據(jù)權利要求1所述的磁性納米藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中的β-環(huán)糊精與對甲苯磺酰氯的反應過程在無水狀態(tài)下進行，且反應時間為5小時。

3.根據(jù)權利要求1所述的磁性納米藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中在氮氣環(huán)境中、80℃下磁力攪拌反應時間為18小時；冷卻至室溫的混合物在冷丙酮中的洗滌次數(shù)為3次；混合液在室溫下的反應時間為24小時。

4.根據(jù)權利要求1所述的磁性納米藥物載體的制備方法，其特征在于：所述步驟2)中氧化石墨烯分散液置于三頸燒瓶后加熱至80℃；氮氣通入氧化石墨烯溶液的時間為10分鐘；滴加濃氨水至反應液pH為10；反應物在80℃下的攪拌時間為2小時；黑色沉淀物用去離子水和無水乙醇反復洗滌后冷凍干燥24h。