[發明專利]口服降血糖多肽、其脂肪酸修飾衍生物以及用途

在審

• 申請號: 201710810530.6
• 申請日: 2017-09-11
• 公開（公告）號: CN109485720A
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 高向東;賽文博;姚文兵;楊康敏;魏青青;宋瀟達;田浤
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;A61K38/22;A61P3/10
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 周海斌

本發明涉及口服降血糖多肽、其脂肪酸修飾衍生物以及用途。該多肽的序列如SEQ ID NO.1所示。脂肪酸修飾衍生物的修飾位點為Xaa1、Xaa2、Xaa4之一或其任意組合。該多肽及其脂肪酸修飾衍生物可用于制備預防或治療糖尿病的藥物或藥物組合物，或用于制備降血糖藥物或藥物組合物。與現有技術相比，本發明的多肽及其脂肪酸修飾衍生物具有針對更多種蛋白酶的酶解抗性，能更好地避免在胃腸道中被酶解失效，更加適宜作為口服降血糖藥物。

技術領域

本發明涉及一種口服降血糖多肽、該多肽的脂肪酸修飾衍生物，還涉及它們的用途；該多肽及其脂肪酸修飾衍生物具有腸道主要蛋白酶酶解抗性，同時具有良好的腸道通透性；屬于醫藥生物技術領域。

背景技術

糖尿病是一種由多病因所導致的以持續性高血糖為特征的終身性代謝類疾病，其并發癥涉及心腦血管組織、腎臟組織、眼部、足部等多種組織器官，且一旦發生，很難逆轉。從病理上，糖尿病可以分為兩種：表現為胰島素分泌能力降低或徹底喪失的I型糖尿病，表現為機體無法有效利用胰島素的II型糖尿病。其中，II型糖尿病占目前患者總數的90％。預計到2025年，全球糖尿病患者總數將達到3億，這不僅為患者本人帶來生理和心理的雙重負擔，甚至有可能引發嚴重的社會問題。目前，傳統的治療模式一般包括飲食控制、小分子降糖藥物以及外源性胰島素攝入等階梯式治療。而胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥物在減少低血糖危象、保護并促進胰島組織再生、體重控制及給患者帶來心血管收益方面具有無可比擬的優勢，但此類藥物目前唯一有效的給藥途徑為皮下注射，這不僅給患者帶來困難和疼痛，需要適當的技術與設備等，而且會嚴重的影響患者的依從性。

例如，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑藥物艾塞那肽，它是一種從南美巨蜥蜴的唾液中分離發現、由39個氨基酸組成的直鏈多肽。艾塞那肽與哺乳動物分泌的胰高血糖素樣肽1具有53％的同源性，它可以通過激活胰高血糖素樣肽受體進而激活多種生理學功能：(1)葡萄糖依賴性促胰島素釋放作用；(2)刺激生長抑素釋放來抑制胰高血糖素的分泌；(3)抑制胃壁細胞分泌胃酸，延長胃的排空；(4)增加飽足感，抑制食欲，降低能量的攝取；(5)增強胰島β細胞功能并促進其增殖。艾塞那肽的注射型藥物百泌達已于2005年經美國FDA批準上市，長效型注射液已于2012年在美國上市。

如前所述，給藥途徑極大限制了艾塞那肽的臨床應用及患者的依從性。因此，口服給藥作為目前應用最廣，使用最方便的給藥方式，已成為生物技術藥物的持續努力方向。但由于生物技術藥物口服利用度低，一直以來并未獲得實用化的成果，目前仍未有可口服給藥的相關生物技術藥物上市，其主要原因在于兩方面：1.生物技術藥物多為多肽、蛋白等生物大分子，其分子量大，脂溶性較差，在腸道內難以吸收；2.腸道內存在大量蛋白酶，會迅速降解進入腸道的生物大分子，以至于腸道內的藥物無法維持在治療需要的濃度。亟待研發出既具有抗酶解特性，又具有良好腸道通透性的艾塞那肽類似物。

發明人在該領域已經獲得了一些研究成果，其中包括申請日2013年12月17日、專利號CN201310694475.0、授權公告號CN103665148B的中國發明專利，該專利中涉及的可口服給藥降血糖多肽是通過將Exendin-4氨基酸序列中第12、20和27位氨基酸進行非堿性氨基酸取代獲得的。目前發明人在進一步研究中已獲得了新的成果。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：基于發明人的最新研究成果，提供一種口服降血糖多肽，具有良好的抗酶解特性。還提供該多肽的脂肪酸修飾衍生物，以及該多肽及其衍生物的用途。

本發明的主要研究過程如下：在前文所述發明專利中多肽的基礎上，發明人繼續通過氨基酸突變來減少可被腸道中蛋白酶降解的氨基酸位點，并篩選出一類具有胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶抗性的多肽；之后，通過一系列檢測證明此類多肽可以通過口服途徑給藥，且具有明顯的降糖活性。

本發明的技術方案如下：

一種口服降血糖多肽，其特征是，具有如下氨基酸序列：