[發(fā)明專利]一種PD-L1的抑制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710794378.7
• 申請(qǐng)日: 2017-09-06
• 公開（公告）號(hào): CN109453154A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許杰;姚晗;王煥彬;李楚舒;章瑤;石虎兵;房靜遠(yuǎn);陳縈晅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/20
• 分類號(hào): A61K31/20;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 上海旭誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

本發(fā)明公開了一種抑制腫瘤細(xì)胞中PD?L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和減少PD?L1蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜定位分布的制劑，包含摩爾濃度為10uM～100uM的2?溴棕櫚酸、胎牛血清、培養(yǎng)基；制備方法包括：制備2?溴棕櫚酸的濃縮液和制備含有胎牛血清的培養(yǎng)基，然后將2?溴棕櫚酸濃縮液加入到含有胎牛血清的培養(yǎng)基中；本發(fā)明技術(shù)方案的抑制腫瘤細(xì)胞中PD?L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和減少PD?L1蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜定位分布的制劑，可降低PD?L1蛋白質(zhì)在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，并降低PD?L1在癌細(xì)胞膜的定位，具有雙重的PD?L1抑制作用；有利于激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，提高腫瘤免疫力，在PD?L1調(diào)控的生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究中將具有廣泛的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于抑制PD-L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和細(xì)胞膜定位的制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是我國(guó)發(fā)病率和死亡率均居前列的一類疾病，近年來臨床診斷、手術(shù)、放化療的發(fā)展使得一部分惡性腫瘤患者得到早期發(fā)現(xiàn)和有效治療。然而在全世界范圍內(nèi)，尋找新的治療方法和藥物長(zhǎng)期以來是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。不同于傳統(tǒng)的治療方法，腫瘤免疫治療能夠激活或誘導(dǎo)人體建立起對(duì)腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答，清除原發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，并建立免疫記憶，組織腫瘤的復(fù)發(fā)、耐藥和轉(zhuǎn)移。程序性細(xì)胞死亡分子1(PD-L1)是免疫檢查點(diǎn)蛋白之一，其在限制T細(xì)胞活性中起主要作用，所屬T細(xì)胞提供了主要的免疫抵抗機(jī)制，通過這種限制作用腫瘤細(xì)胞能夠躲過免疫監(jiān)視。在活化的T細(xì)胞上表達(dá)的PD-1與在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1的相互作用對(duì)免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)并減弱抗腫瘤免疫力。PD-L1在腫瘤上的表達(dá)與黑色素瘤、肺癌、食管癌和其它類型的癌癥的生存率下降相關(guān)，突出了該通路進(jìn)行PD-L1抑制過分表達(dá)可作為新的有前途的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

目前，已經(jīng)有制藥公司開發(fā)出了靶向PD-L1的抗體，在不同的腫瘤類型中顯示出臨床活性。PD-L1抗體通過在細(xì)胞表面與PD-L1結(jié)合，阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合并激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，提高抗腫瘤免疫力。但是，對(duì)于PD-L1的表達(dá)量并降低，也不直接改變PD-L1的膜定位。目前這種基于PD-L1抗體的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法仍存在很大挑戰(zhàn)及不足之處，例如有部分腫瘤患者對(duì)PD-L1抗體治療反應(yīng)療效不佳，治療的效果還可能隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而有所降低。因此對(duì)研究靶向PD-L1抑制的新制劑或方法，進(jìn)一步改善腫瘤患者的療效存在很大需求。

因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員致力于開發(fā)一種抑制PD-L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和細(xì)胞膜定位的制劑，激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，提高腫瘤免疫力，解決上述現(xiàn)有技術(shù)中腫瘤患者對(duì)PD-L1抗體治療反應(yīng)療效不佳等不足之處。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足和對(duì)治療腫瘤的需求，解決現(xiàn)有基于PD-L1抗體與PD-L1結(jié)合以并激活T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到提高抗腫瘤免疫活性的方法中存在療效不佳等問題。提供一種能夠降低腫瘤細(xì)胞中PD-L1蛋白質(zhì)表達(dá)量，并能減少PD-L1蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜定位分布的制劑、其制備方法及應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第一方面提供一種抑制PD-L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和減少PD-L1蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜定位分布的制劑，通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種抑制PD-L1蛋白質(zhì)表達(dá)量和減少PD-L1蛋白質(zhì)在細(xì)胞膜定位分布的制劑，包含摩爾濃度(摩爾/升)為10uM～100uM的2-溴棕櫚酸。

進(jìn)一步地，所述制劑包含以下組分：摩爾濃度(摩爾/升)為10uM～100uM的2-溴棕櫚酸、胎牛血清；

進(jìn)一步地，所述胎牛血清在制劑中的重量百分含量為5％～20％；優(yōu)選10％～20％；

進(jìn)一步地，所述制劑包含以下組分：摩爾濃度(摩爾/升)為10uM～100uM的2-溴棕櫚酸、重量百分含量為5％～20％的胎牛血清、培養(yǎng)基；

進(jìn)一步地，所述培養(yǎng)基為常規(guī)液體培養(yǎng)基；優(yōu)選DMEM培養(yǎng)基、RPMI1640培養(yǎng)基；