[發明專利]一種苯磺酸氨氯地平降解雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201710778761.3
• 申請日: 2017-09-01
• 公開（公告）號: CN107573279B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 張弛;王慶輝;牛明玉;馮虹鈞;史登健
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團江蘇海慈生物藥業有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

本發明提供了一種氨氯地平降解雜質的制備方法。該方法包括以下步驟：a)制備化合物1：以乙酰乙酸酯類化合物SM1為原料，以低級醇為溶劑，在存在氨源的條件下，生成相應的亞胺，即化合物1；b)制備化合物2：以化合物SM2、化合物1和鄰氯苯甲醛SM3為原料，進行Hantzsch反應，制備得到化合物2；c)制備化合物3：將化合物2脫R基保護得到化合物3；d)制備化合物TM：將化合物3脫R’得到化合物TM。本發明提供了一種氨氯地平氨氯地平降解雜質的合成方法，為苯磺酸氨氯地平質量研究提供一種對照品的制備方法，從而對苯磺酸氨氯地平的安全用藥提供重要的指導意義。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及到一種苯磺酸氨氯地平降解雜質6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸的合成方法。

背景技術

苯磺酸氨氯地平是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，心肌和平滑肌的收縮依賴于細胞外鈣離子通過特異性離子通道進入細胞，苯磺酸氨氯地平是外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。另外苯磺酸氨氯地平對緩解心絞痛、緩解冠狀動脈缺血及痙攣均有顯著作用，所以苯磺酸氨氯地平是目前應用最廣泛的二氫吡啶類鈣拮抗劑。

苯磺酸氨氯地平結構式如下式(I)所示：

苯磺酸氨氯地平為不對稱二氫吡啶類化合物，化合物中存在一個甲酯及一個乙酯，我們通過低烈度強制降解實驗發現在堿破壞條件下其結構中的甲酯和乙酯可以分別單獨水解形成相應的酸。目前未有專利對于苯磺酸氨氯地平的降解雜質進行研究。苯磺酸氨氯地平在水中溶解性較差，降解條件較劇烈時會出現甲酯、乙酯均水解的情況，通常降解雜質均采用降解液液相制備法獲得，但是由于苯磺酸氨氯地平溶解度低，降解液中雜質含量較少，利用該方法無法滿足該雜質作為對照品大量制備的要求，且成本較高。

為了解決上述的技術瓶頸，本發明提供了一種工藝簡單、起始物料易得的合成方法，以滿足對該降解雜質的制備。迄今為止，未見有文獻報道該化合物的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種化學合成的方法制備苯磺酸氨氯地平的降解雜質6-((2-氨基乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸。本發明合成制備的苯磺酸氨氯地平降解雜質可為苯磺酸氨氯地平的質量分析研究提供對照品，從而提升苯磺酸氨氯地平的質量標準。

本發明所說的苯磺酸氨氯地平降解雜質簡稱降解雜質(I)，結構如下式(II)所示：

本發明的技術方案如下：

一種苯磺酸氨氯地平降解雜質的合成方法，所述的合成方法包括以下步驟：

a)制備化合物1：以乙酰乙酸酯類化合物SM1為原料，以低級醇為溶劑，在存在氨源的條件下，生成相應的亞胺，即化合物1；

b)制備化合物2：以化合物SM2、化合物1和鄰氯苯甲醛SM3為原料，以低沸點有機溶劑為溶劑進行Hantzsch反應，制備得到化合物2；

c)制備化合物3：將化合物2脫R基保護得到化合物3；

d)制備化合物TM：將化合物3脫R’得到化合物TM，即為所述的苯磺酸氨氯地平降解雜質；

其中，

R為芐基、叔丁基、芐氧基甲酯或甲氧乙基；

R’為鄰苯二甲酰胺基或疊氮基。

反應路線如下：

所述的步驟a)中，氨源為氨水或氯化銨；

所述的步驟a)中，溶劑為碳原子數4的醇類溶劑。