[發(fā)明專利]一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710757050.8 | 申請(qǐng)日： | 2017-08-29 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN107540616B | 公開(kāi)（公告）日： | 2020-07-31 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 江智勇;朱博;趙筱薇;李江濤;尹艷麗 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 河南大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | C07D231/38 | 分類號(hào)： | C07D231/38;C07D233/48 |
| 代理公司： | 鄭州聯(lián)科專利事務(wù)所(普通合伙) 41104 | 代理人： | 時(shí)立新;張麗 |
| 地址： | 475001*** | 國(guó)省代碼： | 河南;41 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 選擇性 吡唑 化合物 制備 方法 | ||
一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物的制備方法。其結(jié)構(gòu)式如下：采用本發(fā)明的新方法合成了一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物，以為起始物通過(guò)四步合成步驟能高產(chǎn)率的合成殺真菌劑吡唑化合物類（CAS:1845899?33?3）。目前此類方法尚未有報(bào)道，該新方法具有如下優(yōu)勢(shì)：本發(fā)明可以通用反應(yīng)路徑合理，后處理簡(jiǎn)單，高效制備該類型的化合物，得到高對(duì)映選擇性的吡唑胺化合物。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物的制備方法。
背景技術(shù)
吡唑類衍生物是一類具有廣泛的生物活性的化合物，有的化合物已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為殺菌劑、殺蟲(chóng)劑、除草劑以及醫(yī)用藥物，已成為醫(yī)藥和農(nóng)用化學(xué)今年來(lái)的研究熱點(diǎn)。非手性吡唑類殺真菌劑(CAS:1845899-33-3，Taggi,A.E.；Long,J.K.PCTInt.Appl.,WO 2015171392 A1 20151112,2015)已成功合成出。然而，手性藥物和非手性藥物表現(xiàn)出不同的藥理活性以及毒副作用，手性藥物藥理作用多與它和體內(nèi)靶分子之間的手性匹配和分子識(shí)別能力有關(guān)。
目前，不對(duì)稱催化反應(yīng)已得到長(zhǎng)足的發(fā)展。手性吡唑類衍生物也得到發(fā)展和挑戰(zhàn)，合成手性吡唑胺(CAS:1845899-33-3)化合物的方法還沒(méi)有被報(bào)道。因此，發(fā)展一種新的合成高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物(CAS:1845899-33-3)的方法就變得更加重要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物的制備方法。
一種高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
上述高對(duì)映選擇性吡唑胺化合物，合成路線如下：
合成步驟為：(1)將化合物3溶解于乙醚中，室溫?cái)嚢柘录尤胨想拢^續(xù)室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，旋干溶劑，柱層析分離，得到化合物4；
(2)將化合物4溶于THF中，0℃攪拌下，向化合物4的THF溶液中加入NaH，攪拌10～30分鐘，加入MeI，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，旋干溶劑，柱層析分離得到化合物5；
(3)將化合物5、六水合氯化鎳溶解于MeOH中，-40℃攪拌10～30分鐘，加入NaBH4，繼續(xù)-40℃至反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾液中加入水，乙酸乙酯萃取，收取乙酸乙酯有機(jī)相層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干溶劑，柱層析分離得到化合物6；
(4)氬氣氛圍下，依次加入2,6-二甲基溴苯,叔丁醇鈉，三(二亞芐基丙酮)二鈀和1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦、化合物6的甲苯溶液，90℃攪拌反應(yīng)至反應(yīng)完全，自然冷卻反應(yīng)液，過(guò)濾，用四氫呋喃洗，收集濾液，旋干溶劑，柱層析分離得到化合物7。
進(jìn)一步地，化合物3a、水合肼的摩爾比為1.0:1.05。
化合物4、氫化鈉和碘甲烷的摩爾比為1.0:5.0:5.0。
化合物5、六水合氯化鎳和硼氫化鈉的摩爾比為1.0:1.0:3.0。
2,6-二甲基溴苯、叔丁醇鈉、三(二亞芐基丙酮)二鈀、1,1'-聯(lián)萘-2,2'-雙二苯膦和化合物6的摩爾比為1.5:2.0:0.1:0.2:1.0。
化合物3的合成如下：
進(jìn)一步地，化合物1、化合物2、催化劑A和AcONa的摩爾比為1.0:3.0:0.1:1.0。
每0.1mmol化合物1添加50.0mg分子篩。
所述催化劑A的合成路線如下：
具體合成步驟如下：
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