[發明專利]一種去氫甲基睪丸素的制備方法

有效

• 申請號: 201710754305.5
• 申請日: 2017-08-29
• 公開（公告）號: CN107501373B
• 公開（公告）日: 2019-11-05
• 發明（設計）人: 胡愛國;甘紅星;謝來賓;吳來喜
• 申請（專利權）人: 湖南科瑞生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種去氫甲基睪丸素的制備方法，將美雄諾龍溶入有機溶劑中，在強酸性溶液中與溴素反應4?6小時，在美雄諾龍分子2,4位雙溴化得2,4?雙溴美雄諾龍；再將上述雙溴美雄諾龍溶入有機溶劑中，與脫溴劑反應2?6小時雙脫溴，通過兩步反應合成去氫甲基睪丸素粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脫色并重結晶，得甲基睪丸素產品，HPLC含量99.0～99.5%，熔點162～167℃，合成重量總收率75～78%。本發明方法具有原料來源廣，合成路線短，工藝簡便環保，產品收率高，質量好等諸多優點，本法生產成本比傳統方法降低30～35%；溶劑可回收循環套用，既經濟，又環保，十分利于工業化生產。

技術領域

本發明屬于甾體激素藥物的制備工藝技術，具體涉及到一種蛋白同化激素藥物去氫甲基睪丸素的制備方法。

背景技術

去氫甲基睪丸素，俗名大力補，化學名為17a甲基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17-醇，是一種蛋白同化激素藥物，兼具雄激素作用，臨床上主要用于燒傷、創傷及術后治療，兒童營養不良的治療等，也用于治療再生障礙性貧血、慢性消耗性疾病的恢復期及長期或大量應用腎上腺皮質激素的病人等，市場巨大。去甲基睪丸素的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經肟化、貝克曼重排、酸水解、格氏反應、堿水解、奧氏氧化、DDQ 1位脫氫等七步反應制得，其合成路線見附圖 1。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、貝克曼重排、酸、堿水解、DDQ脫氫反應等工藝，產生廢水較多，不易處理，易污染環境；生產中采用的奧氏氧化工藝，需用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致使去氫甲基睪丸素的生產成本與市場價格大幅增長，業已對全球去氫甲基睪丸素藥物市場產生了重大影響。

發明內容

本發明的目的是提供一種新的去氫甲基睪丸素的制備方法，克服傳統生產工藝中合成原料貴、合成路線長、工藝操作復雜、環保處理難、生產成本高等諸多不足。新的制備方法合成路線短，工藝操作簡便，生產經濟環保，大大降低生產成本。

本發明的技術方案是：一種去氫甲基睪丸素的制備方法，將美雄諾龍溶入有機溶劑中，在強酸性溶液中與溴素反應4-6小時，在美雄諾龍分子2,4位雙溴化得2,4-雙溴美雄諾龍；再將上述雙溴美雄諾龍溶入有機溶劑中，與脫溴劑反應2-6小時雙脫溴，通過兩步反應合成去氫甲基睪丸素粗品；粗品在C4以下低碳醇中以活性炭脫色并重結晶，得甲基睪丸素產品，HPLC含量99.0～99.5%，熔點162～167℃，合成重量總收率75～78%。

上述雙溴物合成的有機溶劑指二氧六環、甲苯、氯仿、醋酸、四氫呋喃、C4以下低碳醇中的一種；強酸性溶液可用無機強酸或有機強酸，選用氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸或甲苯磺酸、草酸中的一種；配溴素溶液所用溶劑可與反應溶劑一樣；反應物的重量配比是：美雄諾龍：溴素 ：酸=1：0.5～1.0：0.1～0.3；反應物與溶劑間的配比是，美雄諾龍：有機溶劑=1g：2～12ml；

脫溴反應的有機溶劑采用DMF、可選甲苯、氯仿、四氫呋喃、二氧六環中的一種；脫溴劑選用溴化鋰、氯化鋰、碳酸鋰、碳酸鈉中的1-2種；雙溴物：有機溶劑=1g：8～12ml，反應物間的重量配比是：雙溴物：脫溴試劑=1：1.0～1.5；反應物與溶劑間的配比是：雙溴物：反應有機溶劑=1g：8～12ml。

進一步地，去氫甲基睪丸素制備的具體操作步驟如下：

A、合成雙溴物